| 研究概要 |
ビタミンDは抗クル病因子として発見されたビタミンDであることから、骨形成促進作用を有すると考えられる。しかし、in vitroの実験系から得られる成績は骨形成作用ではなく破骨細胞形成促進による骨吸収作用である。また、ビタミンDは肝臓で側鎖の25位が水酸化されて25-ヒドロキシビタミンD_3に代謝された後、腎臓でA環の1α位が水酸化されて活性型ビタミンDと呼ばれる1α,25-ジヒドロキシビタミンD_3に代謝されて作用を発揮し、24-水酸化酵素による側鎖の24位の水酸化を介して分解される。そこで、24-水酸化酵素を強制的に発現させた24-水酸化酵素トランスジェニックラットを用いてビタミンDの作用を解析した。その結果、24-水酸化酵素遺伝子を強制発現しているラットは、遺伝子発現が亢進しているにも拘わらず、生成物である24,25-ジヒドロキシビタミンD_3の血中濃度が野生型と比較して低下していた。その原因を明らかにするため、尿中への排泄を調べた。その結果、本動物は、野生型のラットでは殆ど検出されない25-ヒドロキシビタミンD_3と1α,25-ジヒドロキシビタミンD_3が確認された。
一方、25-ヒドロキシビタミンD_3の輸送蛋白質、ビタミンD結合蛋白質(DBP)の尿中排泄をウエスタンブロット法にて調べたところ、野生型ラットでは検出されなかった尿中DBPがトランスジェニックラットでは多量に排泄されていた。この原因は、24-水酸化酵素遺伝子の強制発現によって糸球体が障害され、アルブミンが尿中排泄されるため、DBPの近位尿細管細胞におけるメガリンを介した再吸収がアルブミンもメガリンと結合性を有したため阻害され排泄される機序が明らかになった。
更に、本動物の骨密度の低下がビタミンD代謝産物の排出促進によって起こると考えられ、25-ヒドロキシビタミンDの投与は骨量を増加させた。
|
