口腔粘膜上皮におけるストレス感受性MAPキナーゼ分子群の役割の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470396
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00242206)
• 研究分担者: 武田 弘資 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10313230)
• キーワード: ASK1 / ASK2 / MAPキナーゼ / アポトーシス / ストレス

研究概要

本研究計画は、口腔粘膜上皮におけるストレス感受性MAPキナーゼ分子群の代表的分子としてのASK1ならびにASK2に着目し、特にノックアウトマウスの作製によりその生理的・病態科学的役割のより一層の解明を目的とした。また、アポトーシスのシグナル伝達におけるASK1-MAPキナーゼ系の機能を中心に解析を行い、以下に列挙する知見を得た。1)ASK1ノックアウトマウスの解析から、ASK1-MAPキナーゼ系がTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるJNKとp38の持続的活性化に特異的に必要であること、またTNFならびに酸化ストレスによって誘導されるアポトーシスに必須の分子であることが明らかになった。2)ASK1活性化機構として、新たにASK1同士の強いオリゴマー形成に伴う活性化ループの自己リン酸化の重要性が明らかになった。3)ASK1はその活性化の程度に応じてアポトーシスのみならずケラチノサイトの分化を誘導しうることが明らかになった。さらに、P38MAPキナーゼ阻害剤を用いた実験等から、ASK1による細胞分化誘導は主にp38MAPキナーゼが活性化されることによるものであることが示唆された。4)少なくとも2種類のphosphatase、PP5ならびにCDC25Aがそれぞれ異なるメカニズムによるASK1の抑制性制御機構として機能することが明らかになった。5)ASK1が仲介する新たなシグナル伝達機構として、小胞体ストレスによるアポトーシスが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Geleziunas, R. et al.: "HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)
• [文献書誌] Morita, K. et al.: "Negative feedback regulation of ASK1 by protein phophatase 5 (PP5) in response to oxidative stress"EMBO J.. 20. 6028-6036 (2001)
• [文献書誌] Tobiume, K. et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO reports. 2. 222-228 (2001)
• [文献書誌] Sawada, Y. et al.: "Rap1 is involved in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J. Cell SCi.. 114. 1221-1227 (2001)
• [文献書誌] Sayama, K. et al.: "Apoptosis signal regulating kinase I (ASK1) is an intracellular inducer of keratinocyte differentiation"J. Biol. Chem.. 276. 999-1004 (2001)
• [文献書誌] Cho, S.-G. et al.: "Glutathione s-transferase mu modulates the stress-activated signals by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)"J. Biol. Chem.. 276. 12749-12755 (2001)