イノシトールリン脂質3キナーゼの相乗的活性化の機構と生理的意義の解析

2002 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 12470502
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 櫨木 修 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80142751)
• 研究分担者: 岡村 直樹 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (30144827)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• キーワード: イノシトールリン脂質 / インスリン / Gβγ / 相乗的活性化 / アデノシン / チロシンキナーゼ / p110β

研究概要

アデノシン受容体(またはfMLP受容体)を発現させたCHO細胞を作成し、Aktの活性を指標として細胞内のPI 3-kinaseの活性化状態の評価を行ない、下記のような結果をえた。
(1)アデノシン受容体などの刺激はAktの活性化を導く
(2)この活性化がインスリン受容体刺激により亢進する
(3)アデノシンの効果は百日咳毒素処理やβARK-CTペプチドの発現によって抑制されることから、Giから解離したGβγを必要とする
(4)アデノシンの効果はPI 3-kinaseのp85サブユニットの発現によっても抑制されることからチロシンキナーゼからのシグナルが関与している
(5)アデノシンの効果はp110βの発現によって顕著に増強される
(6)アデノシンの効果はp110βの不活性型変異体によって抑制される
(7)p110αの変異体は抑制作用をもたない
(8)アデノシンの効果はいくつかのチロシンキナーゼ阻害薬によって阻害されるが、Src familyに特異的な阻害薬であるPP2の影響を受けない
(9)PP2はアデノシンなどによるErkの活性化を強く阻害する
以上の結果は、Gタンパク質からのシグナルはGβγとp110βを介してAktに伝達されており、その経路にはSrc familyとは異なるチロシンキナーゼが関与していることを示すものである。

研究成果

• [文献書誌] K.Hazeki et al.: "Toll-like receptor-mediated tyrosine phosphorylation of paxillin via MyD88-dependent and -independent pathways"Eur. J. Immunol.. 33. 740-747 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] R.Kamei et al.: "Shikonin stimulates glucose uptake in 3T3L1 adipocytes via an insulin-independent tyrosine kinase pathway"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 292. 642-651 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Hayashi et al.: "Ellagitannins from lagerstroemia speciosa as activators of glucose transport in fat cells"Planta Med.. 68. 173-175 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Y.Saeki et al.: "Participation of a MEK-independent pathway in MAP kinase activation and modulation of cell growth in mouse hepatoma cell lines"Int. J. Mol. Med.. 6. 155-160 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Katada et al.: "Synergistic activation of a family of phosphoinositide 3-kinase via G-protein coupled and tyrosine kinase-related receptors"Chem. Phys. Lipids. 98. 79-86 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K. Hazeki et al.: "Toll-like receptor-mediated tyrosine phosphorylation of paxillin via MyD88-dependent and independent pathways."Eur. J. Immunol.. 33. 740-747 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] R. Kamei et al.: "Shikonin stimulates glucose uptake in 3T3L1 adipocytes via an insulin-independent tyrosine kinase pathway."Biochem. Biophys. Res. Commun.. 292. 642-651 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T. Hayashi et al.: "Ellagitannins from lagerstroemia speciosa as activators of glucose transport in fat cells."Planta Med.. 68. 173-175 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y. Saeki et al.: "Participation of a MEK-independent pathway in MAP kinase activation and modulation of cell growth in mouse hepatoma cell lines."Int. J. Mol. Med.. 6. 155-160 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T. Katada et al.: "Synergistic activation of a family of phosphoinositide 3-kinase via G-protein coupled and tyrosfne kinase-related receptors."Chem. Phys. Lipids.. 98. 79-86 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] S. Takasuga et al.: "Enhancement by adenosine of insulin-induced activation of phosphoinositide 3-kinase and protein kinase B in rat adipocytes"J. Bioi. Chem.. 274. 19545-19550 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より