| 研究概要 |
慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)に対する現行の治療は対症療法に過ぎず,特効薬の開発のためには,最先端の科学技術を用いて呼吸器の生理およびCOPDの病態生理を解明し,新しい基礎的知見を蓄積していくことが必須である.この目的の元,本年度は,まず,先に我々が肺上皮細胞の分払化を制御する転写因子であることを見出したMEFの機能解析を行った.今回新たに樹立したMEF遺伝子の過剰発現細胞株に関する細胞機能解析によって,本転写因子が肺上皮細胞における癌抑制因子として働き,上皮細胞の正常化および血管新生抑制作用をもつことを明らかにした.一方,気道炎症時に気道液量の著明な増加を認めるが,これに肺上皮細胞の細胞膜水分透過性亢進が関与する可能性を示すとともに,その機序としてaquaporin水チャンネルの細胞膜移行という遺伝子発現に非依存的な新規の機序が関与することをLPSを用いたin vitroモデルによって示唆した.さらに,気道分泌についても種々の検討を重ね,肺サーファクタントの生理的分泌にprostaglandin E_2が,肺胞II型細胞に対する種々の刺激においてautocrine/paracrineメディエーターとして働き,分泌応答を増幅していることをin vitroおよびin vivoの両実験系において示した.また,気道粘液の産生機序についても,従来から知られているグルココルチコイドによる遺伝子発現制御機構に,その反応性を増幅する間接的修飾機構が存在することを解明し,本増幅機構を種々の漢方薬に含まれている甘草の主成分であるグリチルリチンが活性化することを明らかにした.これらの成績は,気道上皮細胞に関する生理およびCOPDの病態生理を飛躍的に発展させるとともに,新たな呼吸器疾患治療の戦略を考えるうえで重要な基礎データと成り得ると考えられる.
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