2002 年度実績報告書

誘導型サイクロオキシゲナーゼ2の血管新生における役割とその発現調節の治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号	12470529
研究機関	北里大学
研究代表者	馬嶋正隆北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
研究分担者	藤田朋恵北里大学, 医学部, 助手 (20296510) 畑中公北里大学, 医学部, 助手 (00228470) 林泉北里大学, 医学部, 助教授 (90172999) 川村道子北里大学, 医学部, 助手 (00154104)
キーワード	血管新生 / サイクロオキシゲナーゼ / プロスタグランジン / 慢性炎症 / がん
研究概要	ラットスポンジモデルでは、肉芽組織にCOX-2の発現が認められ、FGFスポンジ内投与でその発現量が増加した。COX-2特異的抗体を用いて、免疫組織化学でCOX-2の発現を調べると、新生血管の内皮細胞でもっとも顕著で、一部fibroblast様の遊走しつつある血管内皮細胞らしき細胞でも発現が認められた。無刺激の4日目のスポンジでは、それぞれPGE2が約400pg、6-keto-PGF1αが約200数十pg検出され、FGF刺激で、PGE2は7.4倍、6-keto-PGF1αは11倍まで増大した。これらの増大したPGレベルは、選択的COX-2阻害薬のNS-398の連日投与(3mg/kg/8hour)で、著しく抑制された。血管新生は、NS-398連日投与(3mg/kg/8hour)で、著しく抑制され、インドメタシンでもほぼ同様の抑制がみられた。このモデルでは、COX-1ではなく、COX-2がPG生成を介して血管新生を増強していることが強く示唆された。スポンジ肉芽組織中のVEGFmRNAレベルは、FGFで刺激で増大し、NS-398投与で減少した。VEGFアンチセンスオリゴ連日投与すると、血管新生が抑制された。COX-2によって生成されたPGで誘導されるVEGFが、実際にこのモデルの血管新生に役割を持っていることが判明した。さらに腫瘍モデルを用いて、宿主側の血管内皮を含む組織におけるEP3受容体が、実際に血管新生および腫瘍の増殖に重要な役割を果たしていることが明らかにできた。EP3アンタゴニストが開発されれば、抗腫瘍作用が大いに期待され、chemopreventiveな薬物となることが考えられた。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Amano H, 他: "Host prostaglandin E(2)-EP3 signaling regulates tumor-associated Angiogenesis and tumor growth"J Exp Med. 197・2. 221-232 (2003)
[文献書誌] Amano H, 他: "Cyclooxygenase-2 and adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Hum Cell. 15・1. 13-24 (2002)
[文献書誌] Hayashi I, 他: "Suppressed angiogenesis in kininogen-deficiencies"Lab Invest. 82・7. 871-880 (2002)
[文献書誌] Fujita M, 他: "Blockade of angiotensin AT1a receptor signaling reduces tumor growth, angiogenesis, and metastasis"Biochem Biophys Res Commun. 294・2. 441-447 (2002)
[文献書誌] Amano H, 他: "Adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances Angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in vivo"Jpn J Pharmacol. 87・3. 181-188 (2001)
[文献書誌] Majima M, 他: "Cyclo-oxygenase-2 enhances basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Br J Pharmacol. 130・3. 641-649 (2000)
[文献書誌] 馬嶋正隆: "医科薬理学第4版抗炎症薬(第12章)"南山堂(印刷中).

2002 年度 実績報告書

誘導型サイクロオキシゲナーゼ2の血管新生における役割とその発現調節の治療への応用

研究代表者

馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)

研究成果

[文献書誌] Amano H, 他: "Host prostaglandin E(2)-EP3 signaling regulates tumor-associated Angiogenesis and tumor growth"J Exp Med. 197・2. 221-232 (2003)

[文献書誌] Amano H, 他: "Cyclooxygenase-2 and adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Hum Cell. 15・1. 13-24 (2002)

[文献書誌] Hayashi I, 他: "Suppressed angiogenesis in kininogen-deficiencies"Lab Invest. 82・7. 871-880 (2002)

[文献書誌] Fujita M, 他: "Blockade of angiotensin AT1a receptor signaling reduces tumor growth, angiogenesis, and metastasis"Biochem Biophys Res Commun. 294・2. 441-447 (2002)

[文献書誌] Amano H, 他: "Adenylate cyclase/protein kinase A signaling pathway enhances Angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in vivo"Jpn J Pharmacol. 87・3. 181-188 (2001)

[文献書誌] Majima M, 他: "Cyclo-oxygenase-2 enhances basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis through induction of vascular endothelial growth factor in rat sponge implants"Br J Pharmacol. 130・3. 641-649 (2000)

[文献書誌] 馬嶋正隆: "医科薬理学 第4版 抗炎症薬(第12章)"南山堂(印刷中).

2002 年度実績報告書

馬嶋正隆北里大学, 医学部, 教授 (70181641)

[文献書誌] 馬嶋正隆: "医科薬理学第4版抗炎症薬(第12章)"南山堂(印刷中).