Rasシグナル伝達経路の研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12480209
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 勝木 元也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20051732)
• 研究分担者: 饗場 篤 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (20271116)
• キーワード: Ras / NM-DA受容体 / ハックアウトマウス / トランスジェニックマウス / チロシンリン酸化 / シグナル伝達 / H-ras / K-ras

研究概要

Rasタンパク質は、細胞増殖、細胞死、細胞の生存等のシグナル伝達に重要な役割を果している。しかし、生体での生理的機能については明らかでなく、Rasを介する生体でのシグナル伝達の役割を明らかにするために、我々は3種類すべてのras遺伝子ノックアウトマウスを作製した。その結果、H-ras(-/-)マウス、N-ras(-/-)マウスおよび2重欠損マウスは見かけ上、正常に発生、発達し、明らかな解剖学的異常は見いだされなかった。ところが、H-ras(-/-)マウスの中枢神経系では、グルタミン酸受容体の一種であるNMDAチャンネルのチロシンリン酸化の亢進による活性化、および海馬長期増強の上昇が起こっていることを見いだした。これらは、Rasタンパク質が脳内でのグルタミン酸からの刺激を伝達していると考えられた。また、一方では、K-rasノックアウトマウスで、心筋細胞の増殖異常や前角ニューロンの細胞死等が起こり、従来から考えらていた細胞増殖や細胞の生存へのRasの関与を裏付けられた。
さらに、3種あるRasの機能的な違いを検討するため、我々は遺伝学的解析をさらに進め、N-ras(-/-)K-ras(+/-)で生まれてきたマウスでは、乳糜腹水と小腸にリンパ浮腫を認めた。この異常は多くの遺伝子型のras変異マウスに認められ、3種あるどの正常ras遺伝子のアリルの数が減ってもこの表現型の発生頻度、症状が強くなることから、我々は初めて、3種のrasが共同して働く場を見つけることができ、3種のRasの機能的な重複であることを示した。また、ヒトH-ras遺伝子の導入により、H-ras(-/-)N-ras(-/-)K-ras(-/-)マウスの発生異常を全て救うことができ、3種のRasの発生段階での機能重複を確認した。

研究成果

• [文献書誌] Tamura,N., et al.: "Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide."Proc Natl Acad Sci. 97. 4239-4244 (2000)
• [文献書誌] Ichise,T., et al.: "mGluR1 in Cerebellar Purkinje Cells Essential for Long-Term Depression, Synapse Elimination, and Motor Coordination."Science. 288. 1832-1835 (2000)
• [文献書誌] Shioyama,Y., et al.: "Different mutant frequencies and spectra among organs by N-methyl-N-nitrosourea in rpsL (strA) transgenic mice."Jap J Cancer Res. 91. 482-491 (2000)
• [文献書誌] Ise,K., et al.: "Targeted deletion of the H-ras gene decreases tumor formation in mouse skin carcinogenesis."Oncogene. 19. 2951-2956 (2000)
• [文献書誌] Sunahara,S., et al.: "The oocyte-specific methylated region of the U2afbp-rs/U2af1-rs1 gene is dispensable for itsu imprinted methylation."Biochem Biophys Res Commun. 268. 590-595 (2000)
• [文献書誌] Manabe,T., et al.: "Regulation of long-term potentiation by H-Ras through NMDA receptor phosphorylation."J Neurosci. 20. 2504-2511 (2000)