2001 年度実績報告書

キナーゼを介した細胞死誘導機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号	12480214
研究機関	東京大学
研究代表者	後藤由季子東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (70252525)
キーワード	MST1 / JNK / アポトーシス / Bax / 核凝縮
研究概要	ストレスで活性化するMAPキナーゼスーパーファミリーJNK、p38の経路の上流に位置するMST1の機能を検討した。MST1は細胞に発現すると細胞膜のblebbingや核の凝縮を引き起こし、アポトーシス様の形態変化を引き起こす。本研究において、MST1はこれらのアポトーシス様の形態変化をJNKの活性化を介して引き起こしていることを明らかにした。また、MST1はJNKの活性化によりDNAのヌクレオソーム単位の断片化を引き起こすが、これはカスペースの活性化を介していることが明らかになった。一方、核の凝縮と細胞膜のblebbingはカスペース活性を抑制しても誘導された。従って、MST1-JNK経路はカスペース依存的・非依存的両方の経路を介して細胞死を誘導することが示唆された。 MST1は、カスペースの上流に位置するだけでなく、カスペースによって切断されて活性化をされることを我々のグループは以前に報告した。本研究によって、MST1はC末端側に核外移行シグナル(NES)を有しており、NES依存的に細胞質局在を示すこと、またカスペースによる切断によりMST1のNESがキナゼドメインから離れ、キナーゼドメインの核移行が起こることが明らかになった。さらに、核内に局在することがMST1による核凝縮誘導を促進することも示唆された。従ってMST1が、アポトーシス刺激によって核内移行し、核の凝縮を誘導するメッセンジャーとして働いている可能性が示唆された。 JNK経路がカスペースカスケードを活性化させるメカニズムを検討した。ミトコンドリア経路の場合、Bcl-2ファミリーの制御下でミトコンドリアからシトクロームcが放出され、これがカスペースカスケード活性化の引き金となる。本研究で、細胞死誘導型Bcl-2ファミリーのメンバーであるBaxのミトコンドリアへの移行をJNK経路の活性化によって誘導されることを見いだした。

研究成果

(12件)

すべてその他

すべて文献書誌 (12件)

[文献書誌] Tsuruta, F., Masuyama, N., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"J.Biol.Chem. (in press).
[文献書誌] Higuchi, M., Masuyama, N., Suzuki, A., Gotoh, Y.: "Akt mediates Rac/Cdc42-Regulated Cell Motility in Growth Factor-Stimulated Cells and in Invasive PTEN-Knockout Cells"Curr.Biol. 11. 1958-1962 (2001)
[文献書誌] Morishima, Y., Gotoh, Y., Barrett, T., Takano H., Davis, R.J., Shirasaki, Y., Greenberg, M.E.: "β-amyloid induces neuronal apoptosis via a mechanism that involves the c-Jun N-terminal kinase pathway and the induction of Fas ligand"J.Neurosci.. 21. 7551-7560 (2001)
[文献書誌] Masuyama, N., Oishi, K., Mori, Y., Ueno, T., Takahama, Y., Gotoh, Y.: "Akt Inhibits the Orphan Nuclear Receptor Nur77 and T cell Apoptosis"J.Biol.Chem. 276. 32799-32805 (2001)
[文献書誌] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "Caspase Cleavage of MST1 Promotes Nuclear Translocation and Chromatin Condensation"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 98. 10148-10153 (2001)
[文献書誌] Graves, J.D., Draves, K.E., Gotoh, T., Krebs, E.G., Clark, E.A.: "Both phosphorylation and caspase-mediated cleavage contribute to regulation of the Ste-20-like Protein Kinase Mst1 during CD95/Fas-induced apoptosis"J.Biol.Chem.. 276. 14909-14915 (2001)
[文献書誌] Fujishiro, M., Gotoh, Y., Katagiri, H., Sakoda, H., Ogihara, T., Anai, M., Onishi, Y., Ono, H., Funaki, M., Inukai, K., Fukushima, Y., Kikuchi, M., Oka, Y., Asano, T.: "MKK6/3 and p38 MAPK Pathway Activation is not Necessary for Insulin-Induced Glucose Uptake, but Regulates Glucose Transporter Expression"J.Biol.Chem.. 276. 19800-19806 (2001)
[文献書誌] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"Genes to Cells. 6. 519-530 (2001)
[文献書誌] 大石康二, 後藤由季子: "神経生存と死のシグナル伝達"医学のあゆみ. 198. 345-348 (2001)
[文献書誌] 後藤由季子, 松本邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)
[文献書誌] 後藤由季子, 浦誠司: "JNK経路と細胞死制御"実験医学. 19. 1839-1844 (2001)
[文献書誌] 砂澤裕子, 増山典久, 後藤由季子: "Aktによる生存シグナル伝達の分子機構"実験医学増刊号/アポトーシス研究の新たな挑戦. 19. 1708-1712 (2001)

2001 年度 実績報告書

キナーゼを介した細胞死誘導機構の解析

研究代表者

後藤 由季子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (70252525)

研究成果

[文献書誌] Tsuruta, F., Masuyama, N., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"J.Biol.Chem. (in press).

[文献書誌] Higuchi, M., Masuyama, N., Suzuki, A., Gotoh, Y.: "Akt mediates Rac/Cdc42-Regulated Cell Motility in Growth Factor-Stimulated Cells and in Invasive PTEN-Knockout Cells"Curr.Biol. 11. 1958-1962 (2001)

[文献書誌] Morishima, Y., Gotoh, Y., Barrett, T., Takano H., Davis, R.J., Shirasaki, Y., Greenberg, M.E.: "β-amyloid induces neuronal apoptosis via a mechanism that involves the c-Jun N-terminal kinase pathway and the induction of Fas ligand"J.Neurosci.. 21. 7551-7560 (2001)

[文献書誌] Masuyama, N., Oishi, K., Mori, Y., Ueno, T., Takahama, Y., Gotoh, Y.: "Akt Inhibits the Orphan Nuclear Receptor Nur77 and T cell Apoptosis"J.Biol.Chem. 276. 32799-32805 (2001)

[文献書誌] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "Caspase Cleavage of MST1 Promotes Nuclear Translocation and Chromatin Condensation"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 98. 10148-10153 (2001)

[文献書誌] Graves, J.D., Draves, K.E., Gotoh, T., Krebs, E.G., Clark, E.A.: "Both phosphorylation and caspase-mediated cleavage contribute to regulation of the Ste-20-like Protein Kinase Mst1 during CD95/Fas-induced apoptosis"J.Biol.Chem.. 276. 14909-14915 (2001)

[文献書誌] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"Genes to Cells. 6. 519-530 (2001)

[文献書誌] 大石 康二, 後藤 由季子: "神経生存と死のシグナル伝達"医学のあゆみ. 198. 345-348 (2001)

[文献書誌] 後藤 由季子, 松本 邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)

[文献書誌] 後藤 由季子, 浦 誠司: "JNK経路と細胞死制御"実験医学. 19. 1839-1844 (2001)

[文献書誌] 砂澤 裕子, 増山 典久, 後藤 由季子: "Aktによる生存シグナル伝達の分子機構"実験医学増刊号/アポトーシス研究の新たな挑戦. 19. 1708-1712 (2001)

2001 年度実績報告書

後藤由季子東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (70252525)

[文献書誌] 大石康二, 後藤由季子: "神経生存と死のシグナル伝達"医学のあゆみ. 198. 345-348 (2001)

[文献書誌] 後藤由季子, 松本邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)

[文献書誌] 後藤由季子, 浦誠司: "JNK経路と細胞死制御"実験医学. 19. 1839-1844 (2001)

[文献書誌] 砂澤裕子, 増山典久, 後藤由季子: "Aktによる生存シグナル伝達の分子機構"実験医学増刊号/アポトーシス研究の新たな挑戦. 19. 1708-1712 (2001)