TGF-βおよびWntシグナル分子の相互作用によるシグナル制御機構

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12480218
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
• キーワード: TGF-β / オーガナイザー形成 / Wntシグナル / Xtwn / Smad4 / LEF1 / β-catenin / 複合体形成

研究概要

TGF-β(transforming growth factor-β)スーパーファミリーに属する増殖因子は、細胞の分化や増殖、初期発生における形態形成などに重要な役割を果たしていることが知られている。これらの増殖因子は、細胞膜上の特異的なセリン/スレオニンキナーゼ型受容体に結合し、受容体からはSmad経路とTAB1(TAK1 binding protein1)/TAK1(TGF-β activated kinase1)経路によって核へシグナルが伝達される。近年、TGF-βファミリーと他の増殖因子による協調的、または、拮抗的な生理作用が示され、その分子機構が解析されるようになった。本研究ではアフリカツメガエル胚オーガナイザー形成におけるWntシグナル伝達系の分子機構を検討した。その結果以下のことが明らかになった。
1)オーガナイザー領域におけるWnt標的遺伝子Xtwnの発現誘導には、Smad4がXtwnプロモーターに結合することによって関与していることが明らかになった。
2)Smad4はLEF1やβ-cateninに結合することが明らかになった。また、内在性のSmad4とβ-cateninのWntシグナル依存的な複合体形成が確認された。さらに、Smad4はWntシグナル依存的に核移行することを明らかにした。
3)Smad4はWntシグナル依存的にXtwn遺伝子発現に関与することが確認された。また、Smad4とβ-cateninはLEF1による転写を相乗的に活性化し、Xtwn遺伝子発現を協調的に誘導することを明らかにした。以上の結果から、Smad4はWntシグナルによって核移行し、LEF1やβ-cateninと複合体を形成することによりWnt標的遺伝子の転写を協調的に活性化することが示された。

研究成果

• [文献書誌] Nishita,M.et al.: "Smad8B, a Smad8 splice variant lacking the SSXS site that inhibits Smad8-mediated signaling."Nature. 403. 781-785 (2000)
• [文献書誌] Takatsu,Y.et al.: "TAK1 participates in c-Jun N-terminal kinase signaling during Drosophila development."Mol.Cell.Biol.. 20. 3015-3026 (2000)
• [文献書誌] Takaesu,G.et al.: "TAB2, a novel adaptor protein, mediates activation of TAK1 MAPKKK by linking TAK1 to TRAF6 in the IL-1 signal trunsduction pathway."Mol.Cell. 5. 649-658 (2000)
• [文献書誌] Kimura,N.et al.: "BMP2-induced apoptosis is mediated by activation of TAK1-p38 kinase pathway that is negatively regulated by Smad6."J.Biol.Chem.. 275. 17647-17652 (2000)
• [文献書誌] Tago,K.et al.: "Inihibition of Wntsignaling by ICAT, a novel β-catenin-interacting protein."Genes Dev.. 14. 1741-1749 (2000)
• [文献書誌] Hanafusa,H.et al.: "The TGF-β family member derriere is involved in regulation of the establishment of left-right asymmetry."EMBO Rep.. 1. 32-39 (2000)