オピオイド受容体ノックアウトマウスを用いた鎮痛の研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12480233
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 曽良 一郎 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (40322713)
• 研究分担者: 池田 和隆 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (60281656) ; 萩野 洋子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員 (40332382)
• キーワード: オピオイド受容体 / ノックアウトマウス / 鎮痛 / 耐性 / 身体依存 / 報酬 / 場所条件づけ試験 / 静脈内自己投与試験

研究概要

本研究ではμオピオイド受容体ノックアウト(MuKO)マウスにおいてオピオイド受容体作動薬の鎮痛作用をより詳しく検討し、三種のμ,δ,κオピオイド受容体の相互作用を検討した。具体的には、急性鎮痛試験に加えてモルヒネの代表的な副作用である耐性、身体依存におけるμ受容体の役割を明らかにするため、オピオイド受容体作動薬をMuKOマウスに慢性投与し、耐性、身体依存の変化を検討した。その結果、μ受容体の欠損によりモルヒネの急性鎮痛作用は消失していたが、耐性・身体依存にはμ受容体の欠損は直接に関与しないことを見いだした。さらに、μ受容体が欠損するとMu受容体のみならず、δオピオイド受容体を介する鎮痛効果も減弱することを報告した。炎症性疼痛過敏状態においてはδ受容体機能が亢進していることがわかった。GTPγS結合実験法を用いたδ受容体機能は、MuKOマウスにおいて変化している結果が得られた。しかし、ストレス性鎮痛ではδ受容体の関与を示唆する結果は得られなかった。
報酬のメカニズムは疼痛と表裏関係であるため、MuKOマウスを用いてモルヒネの報酬作用へのμ受容体の関与を検討した。ホモマウスでは、場所条件づけ試験、静脈内自己投与試験ともにモルヒネの報酬作用は消失していた。一方、ヘテロマウスでは、場所条件づけ試験におけるモルヒネの報酬作用は遺伝背景により違いが見られた。C57/129系の混合遺伝背景のヘテロマウスでは、モルヒネの報酬作用は増加していたが、C57コンジェニック系ではモルヒネの報酬作用は野生型と比較して半減していた。MuKOマウスではモルヒネのみらずμオピオイド受容体に直接の親和性を持たないエタノールの報酬も減弱しているという結果が、場所条件づけ試験、自己投与試験によって得られた。

研究成果

• [文献書誌] Sora I,Elmer G,Funada M,Pieper J,Li X-F,Hall S, Uhl G R: "Mu opiate receptor gene dose effects on different morphine actions : evidence for differential in vivo mu receptor reserve"Neuropsychophamacology. (in press).
• [文献書誌] Hall S,Sora I,Uhl G R: "Ethanol consumption and reward are decreased in mu-opiate receptor knockout mice"Psychopharmacology. (in press).
• [文献書誌] Qiu Q,Sora I,Ren K,Uhl G R,Dubner R: "Enhanced delta-opioid receptor-mediated antinociception in mu-opioid receptor-deficient mice"Europian Journal of Pharmacology. 387. 163-169 (2000)
• [文献書誌] Hosohata Y,Vanderah T W,Burkey T H,Ossipov M H, et al.: "Delta opioid receptor agonists produce antinociception and [^<35>S]GTPγs binding in mu-opioid receptor knock-out mice"Europian Journal of Pharmacology. 388. 241-248 (2000)
• [文献書誌] LaBuda CJ,Sora I,Uhl GR,Fuchs PN: "Stress-induced analgesia in mu-opioid receptor knockout mice reveals normal function of the delta-opioid receptor for system."Brain Research. 869. 1-5 (2000)