シナプス活動による遺伝子発現の誘導と長期記憶

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12480240
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 杉山 博之 九州大学, 大学院・理学研究院, 教授 (20124224)
• 研究分担者: 加藤 明彦 九州大学, 大学院・理学研究院, 助手 (80294875)
• キーワード: 脳 / 神経細胞 / 遺伝子発現 / 電気生理学 / 分子生物学 / 神経可塑性

研究概要

長期記憶の成立には遺伝子の発現(蛋白質の合成)が必要である。本研究では長期記憶の分子機構の解明を目指し、そのための具体的な目標として、シナプスにおける神経細胞の電気生理学的な活動が、細胞の遺伝子発現をどのように調節しているか、そして新たに合成されたタンパク質がどのようにして特定のシナプスに局在し、シナプス機能の長期的な変化を引き起こすかを、vesl-1と呼ばれる遺伝子(homer-1とも呼ばれる)を例にとって、解明することを試みる。まず、in vitroでこの遺伝子を誘導し、シナプス部位に局在化させることの出来る系を開発し、その系を用いて発現誘導と局在化を制御している細胞内メカニズム、情報伝達経路を解析することを試みた。また、この遺伝子の機能を解析するために、Vesl-1タンパク質が相互作用する蛋白質についても解析した。これまでのところ、代謝調節型グルタミン酸受容体と結合することが分かっているが、この受容体の細胞膜上の動態に対して、Vesl-1タンパク質がどのような影響を与えるか検討した。それらの解析によって次のような結果を得た。
(1)培養海馬神経細胞の系においてフォルボールエステルや脳由来神経栄養因子(BDNF)による刺激によりVeslタンパク質の発現が誘導され、さらにシナプス後膜に局在化してくることが分かった。そのシグナル伝達系を解析したところ、発現誘導と局在化は互いに異なったメカニズムによっており、局在化はMAPキナーゼカスケードの活性化を介して起ることが分かった。
(2)代謝調節型グルタミン酸受容体をモデル株細胞に発現させた場合、細胞膜上の受容体の移動のし易さは、Vesl-1タンパク質と結合しても大幅には変化しなかった。この受容体の安定化機構には、Veslタンパク質以外のものも関与している可能性が考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kato, A.: "Phorbol esters promote postsynaptic accumulation of Vesl-1S/Homer-1a protein"Europ. J. Neurosci.. 13. 1292-1302 (2001)
• [文献書誌] Ageta, H.: "Regulation of the level of Vesl-1S/Homer-1a proteins by ubiquitin-proteasome proteolytic systems"J. Biol. Chem.. 276. 15893-15897 (2001)
• [文献書誌] Coutinho, V.: "Characterization of a metabotropic glutamate receptor type 5-green fluorescent protein chimera (mGluR5-GFP) : pharmacology, surface expression, and differential effects of Homer-1a and Homer-1c"Mol. Cell. Neurosci.. 18. 296-306 (2001)
• [文献書誌] Morioka, R.: "Expression of vesl-1S/homer-1a, a gene associated with long-term potentiation, in the brain of the epileptic El mouse"Neurosci. Lett.. 313. 99-101 (2001)
• [文献書誌] Ageta, H.: "Effects of proteasome inhibitors on the synaptic localization of Vesl-1S/Homer-1a proteins"Mol. Brain Res.. 97. 186-189 (2001)
• [文献書誌] 杉山博之: "生物物理ハンドブック(第5章10)"朝倉書店(東京)(印刷中). (2002)