2002 年度実績報告書

疾患モデルマウスを用いた糖尿病の成因・病態生理の解明

研究課題

研究課題/領域番号	12480249
研究機関	群馬大学
研究代表者	泉哲郎群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212952)
キーワード	糖尿病 / モデル動物 / 量的形質遺伝子座 / インスリン分泌 / 膵β細胞
研究概要	私たちは、比較的新しく開発された糖尿病モデル動物の解析を行い、ヒト糖尿病の成因や病態生理の解明に貢献することを目的としている。 (1)肥満・耐糖能異常を有するTSODマウスの遺伝学的解析により見出した、血糖値、インスリン値、体重などに関する量的形質遺伝子QTLs(quantitative trait locus)の染色体上の局在領域を狭める作業を行っている。これまで、第11,第2,第1染色体上の各QTLに関し、それぞれ11,17,6系統のコンジェニックマウスを作製し、その表現型を測定した。最も解析の進んでいる第2染色体上のQTLに関しては、約12.8Mb(既知34個、新規15個の遺伝子が存在)の領域に、遺伝子存在領域を絞り込んだ。 (2)インスリン2分子のA鎖第7番目のシステイン残基の変異により、常染色体優性遺伝形式をとる糖尿病を示すModyマウスの病態生理の解明を行った。その結果、変異プロインスリンが、膵β細胞の蛋白質合成レベルを減少させていないこと、フリーなシステイン残基を介して他の分子と異常なdisulfuide結合を形成していないことを見出した。しかし構成性に分泌される分泌型アルカリフォスファターゼの細胞内輸送は、Akitaマウス膵β細胞で減少していた。膵β細胞の電顕観察では、分泌顆粒の縮小、小胞体様オルガネラ内腔拡大が、糖尿病発症時の4週齢から認められた。しかしアトポーシスの頻度は低く、正常マウス膵β細胞に比し、わずかに多い程度であった。むしろミトコンドリアやライソゾームの膨潤など細胞変性像が一様に観察され、これらの変化は年齢とともに憎悪した。以上の所見は、Modyマウスにおいて、変異プロインスリンの細胞内蓄積が、非特異的オルガネラ機能不全を引き起こし、共存する野生型インスリンの分泌不全をきたしていることを示唆している。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Yi Z, Yokota H, Torii S, Aoki T, Hosaka M, Zhao S, Takata K, Takeuchi T, Izumi T: "The Rab27a/granuphilin complex regulates the exocytosis of insulin-containing dense-core granules"Mol. Cell. Biol.. 22. 1858-1867 (2002)
[文献書誌] Zhao S, Torii S, Yokota-Hashimoto H, Takeuchi T, Izumi T: "Involvement of Rab27b in the regulated secretion of pituitary hormones"Endocrinology. 143. 1817-1824 (2002)
[文献書誌] Nagashima K, Torii S, Yi Z, Igarashi M, Okamoto K, Takeuchi T, Izumi T: "Melanophilin directly links Rab27a and myosin Va through its distinct coiled-coil regions"FEBS Lett.. 517. 233-238 (2002)
[文献書誌] Torii S, Zhao S, Yi Z, Takeuchi T, Izumi T: "Granuphilin modulates the exocytosis of secretory granules through interaction with syntaxin 1a"Mol. Cell. Biol.. 22. 5518-5526 (2002)
[文献書誌] Izumi T, Yokota-Hashimoto H, Zhao S, Wang J, Halban PA, Takeuchi T: "Dominant negative pathogenesis by mutant proinsulin in the Akita diabetic mouse"Diabetes. 52. 409-416 (2002)
[文献書誌] Yaguchi M, Nagashima K, Izumi T, Okamoto K: "Neurological study of C57BL/6Akita mouse, type2 diabetic model : enhanced expression of a B-crystallin in oligodendrocytes"Neuropathology. (in press). (2003)

2002 年度 実績報告書

疾患モデルマウスを用いた糖尿病の成因・病態生理の解明

研究代表者

泉 哲郎 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212952)

研究成果

[文献書誌] Yi Z, Yokota H, Torii S, Aoki T, Hosaka M, Zhao S, Takata K, Takeuchi T, Izumi T: "The Rab27a/granuphilin complex regulates the exocytosis of insulin-containing dense-core granules"Mol. Cell. Biol.. 22. 1858-1867 (2002)

[文献書誌] Zhao S, Torii S, Yokota-Hashimoto H, Takeuchi T, Izumi T: "Involvement of Rab27b in the regulated secretion of pituitary hormones"Endocrinology. 143. 1817-1824 (2002)

[文献書誌] Nagashima K, Torii S, Yi Z, Igarashi M, Okamoto K, Takeuchi T, Izumi T: "Melanophilin directly links Rab27a and myosin Va through its distinct coiled-coil regions"FEBS Lett.. 517. 233-238 (2002)

[文献書誌] Torii S, Zhao S, Yi Z, Takeuchi T, Izumi T: "Granuphilin modulates the exocytosis of secretory granules through interaction with syntaxin 1a"Mol. Cell. Biol.. 22. 5518-5526 (2002)

[文献書誌] Izumi T, Yokota-Hashimoto H, Zhao S, Wang J, Halban PA, Takeuchi T: "Dominant negative pathogenesis by mutant proinsulin in the Akita diabetic mouse"Diabetes. 52. 409-416 (2002)

[文献書誌] Yaguchi M, Nagashima K, Izumi T, Okamoto K: "Neurological study of C57BL/6Akita mouse, type2 diabetic model : enhanced expression of a B-crystallin in oligodendrocytes"Neuropathology. (in press). (2003)

2002 年度実績報告書

泉哲郎群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212952)