遺伝子改変動物の腸内細菌叢による病態発現と遺伝子発現の抑制機構の解明とその応用

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12480250
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊藤 喜久治 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (50100045)
• 研究分担者: 伊藤 豊志雄 実験動物中央研究所, 室長(研究職) (20106644) ; 中山 裕之 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (40155891) ; 平山 和宏 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (60208858) ; 小林 喜美男 実験動物中央研究所, 室長(研究職) (20205454) ; 大西 保行 実験動物中央研究所, 室長(研究職) (70201382)
• キーワード: トランスジェニックマウス / rasマウス / 発癌 / c-Ha-ras / p53

研究概要

前年度の研究で、1, 2-dymethylhydrazine(DMH)投与により誘発される大腸癌の発生に、rasH2マウスは高感受性を示すが、導入されたc-Ha-ras遺伝子、マウスのK-ras, p53遺伝子に変異はみられず、c-Ha-ras遺伝子のover expressionがやや亢進している程度であった。このことからDMH投与に対するrasH2マウスの高感受性は上記以外の要因が関与していることが示された。
そこで本年度はrasH2マウスにDMHを投与しTg, non-Tgの腫瘍部と非腫瘍部での各種遺伝子の発現をGene Navigator cDNA Array System(TOYOBO)を用いて比較検討した。
その結果、腫瘍形成部ではTgとnon-Tgで差はみられず、MMP7(POMP-1), Clusterin(DAG, TRPM-2, sulfated glycoprotein-2), nm23が腫瘍部で著しく発現し、SLC(6 Ckine, Exodus-2)は逆に非腫瘍部で、腫瘍部に比べて著しく発現していた。これらの遺伝子の発現をRT-PCR法を用いて確認した。
以上の結果から、腫瘍形成の起こった段階ではTgとnon-Tgで差が見られないことからTgマウスでのDMH高感受性は、DMHの肝臓や腸内での代謝の段階、DMHのDNAへのヒットの段階、その修復段階での違いが考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Ohnishi, Y., Arai, T., et al.: "Introduction of drug metabolism-related enzymes by methylcholanthrene and phenobarbital in transgenic mice carrying human prototype c-Ha-ras gene and their wild type littermates"Exp.Anim. 50(1). 33-39 (2001)
• [文献書誌] Maruyama, C., Onishi, Y., et al.: "Overexpression of human H-ras transgene is responsible for tumors induced by chemical carcinogens in mice"Oncology Reports. 8. 233-237 (2001)
• [文献書誌] Ohno, K., Itoh, K., et al.: "Effect of bacterial metabolism in the intestine on colorectal tumors induced by 1, 2-dimethlhydrazine in transgenic mice harboring human phototype c-Ha-ras genes"J.Exp.Clin.Cancer Res. 20. 51-56 (2001)
• [文献書誌] Birumach, J, Hoh, K., et al.: "Diesel exhaust-induced airway hyperresponsiveness in c-Ha-ras transgenic mice"Toxicol. 163. 145-152 (2001)
• [文献書誌] Umemura, T., Hioki, K., et al.: "Buthylhydrixy to luene (BHT) increases susceptibility of transgenic rasH2 mice to lung carcinogenesis"J.Cancer Res.Clin.Oncol. 127. 583-590 (2001)
• [文献書誌] Narushima, S., Itoh, K., et al.: "Effect of Intestinal bacteria and functional foods on Incidence of colorectal tumors Induced by 1, 2-dymethylhydrazine (DMH) injection in transgenic mice harboring human prototype c-Ha-ras gene"Toxcol.Pathol. 29(suppl.). 260 (2001)