海洋産抗腫瘍活性化合物オクタラクチン類の全合成と構造薬理活性相関の研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12554023
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 椎名 勇 東京理科大学, 理学部, 助教授 (40246690)
• キーワード: オクタラクチン / 抗がん剤 / 8員環ラクトン / アンチユニット / MNBA / 高速ラクトン化 / 不斉アルドール反応

研究概要

オクタラクチン類は海洋バクテリアから単離された特異な構造を有する天然8員環ラクトンであり、オクタラクチンAには抗腫瘍活性も見い出されている。申請者は不斉アルドール反応を用いて立体選択的に鎖状化合物を合成し、このラクトン化により中員環部を構築することで種々のオクタラクチン類縁体を効率的に供給できるものと考え、それらの合成と構造薬理活性相関の研究を行った。
まず、昨年度までに報告した手法に従い、不斉アルドール反応と立体選択的な脱官能基化反応を用いて光学活性な二つのアンチヒドロキシメチルユニットをそれぞれ大量に合成した。さらにこれらから導かれるアルデヒド及びホスホニウム塩のWittig反応を経由して、閉環前駆体であるヒドロキシカルボン酸を調製した。まず、これをS-ピリジルエステルに導き閉環を試みたところ目的とする8員環ラクトンは全く生成しないことが分かった。これに対し、ヒドロキシカルボン酸に化学量論量のMNBAおよびDMAPを作用させた場合には、目的とする反応が室温で円滑に進行し、13時間の撹拌後に対応する8員環ラクトンが84%の収率で得られることが分かった。引き続き、申請者は不斉アルドール反応を再度用いて光学活性な側鎖部を合成し、これを先に得た環化体と接合させることによりカップリング体を入手した。最後に、得られた中間体を常法に従って誘導し、オクタラクチン類の不斉全合成を達成することができた。
本合成法の特徴は、鍵反応として高い基質一般性を有する不斉アルドール反応ならびに新しい中員環ラクトン構築法を採用した点である。この方法によれば様々なオクタラクチン類縁体が容易に調製できると考えられ、すでに我々は側鎖の構造を変換した幾つかの類縁体の合成も完了した。これにより、天然物の薬理活性を凌ぐ新しい抗腫瘍性物質の創製も可能となった。

研究成果

• [文献書誌] Isamu Shiina: "A New Method for the Synthesis of Carboxamides and Peptides Using 1,1'-Carbonyldioxydi[2(1H)-pyridone]_(CDOP)_in the Absence of Basic Promoters"Tetrahedron Letters. 44. 1951-1955 (2003)
• [文献書誌] Mitsuru Shoji: "Reaction Modes of Oxidative Dimerization of Epoxycyclohexenols"Tetrahedron Letters. 44. 7205-7207 (2003)
• [文献書誌] Isamu Shiina: "Asymmetric Total Synthesis of Octalactin B Using a New and Rapid Lactonization"Tetrahedron Letters. 45. 543-547 (2004)
• [文献書誌] Isamu Shiina: "Short-Step Synthesis of Tamoxifen and Its Derivatives via the Three-component Coupling Reaction and Migration of the Double Bond"Tetrahedron Letters. 45. 965-967 (2004)
• [文献書誌] Isamu Shiina: "An Effective Method for the Synthesis of Carboxylic Esters and Lactones Using Substituted Benzoic Anhydrides with Lewis Acid Catalysts"Tetrahedron. 59. 1587-1599 (2004)
• [文献書誌] Mitsuru Shoji: "Different Reaction Modes for the Oxidative Dimerization of Epoxyquinols and Epoxyquinones. Importance of Intermolecular Hydrogen-Bonding"The Journal of Organic Chemistry. 69. 1548-1556 (2004)
• [文献書誌] Isamu Shiina: "An Effective Use of Benzoic Anhydride and Its Derivatives for the Synthesis of Carboxylic Esters and Lactones : A Powerful and Convenient Mixed-anhydride Method Promoted by Basic Catalysts"The Journal of Organic Chemistry. 69. 1822-1830 (2004)
• [文献書誌] Isamu Shiina: "The Effective Use of Substituted Benzoic Anhydrides for the Synthesis of Carboxamides"Tetrahedron. 59(印刷中). (2004)