iNOSとcox-2のde novo合成抑制物質による大腸発がんの予防

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12556018
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大東 肇 京都大学, 農学研究科, 教授 (80026583)
• 研究分担者: 村上 明 京都大学, 農学研究科, 助手 (10271412)
• キーワード: iNOS / COX-2 / zerumbone / nobiletin / NFκB / 潰瘍性大腸炎 / prostaglandin / RAW264.7

研究概要

食生活の欧米化に伴い、我が国における種々の生活習慣病の罹患率が激増していることは周知である。大腸がんや潰瘍性大腸炎などのinflammatory bowel disease (IBD)などはその典型と言える。IBDの分子機構は極めて複雑であるが、炎症細胞から産生されるサイトカイン、プロスタノイド・フリーラジカルが中心的役割を担い、互いにクロストークしていると考えられている。本研究では、それらのうち、病態の進行度に相関して発現するinducible nitric oxide synthase (iNOS)およびcycloo xygenase-2 (COX-2)に着目し、それらのde novo合成を抑制する食品因子が実際にin vivoで抗炎症性や抗発がん性を示すか否かを検討した。ノビレチン(NOB)は、カンキツ類に含まれるポリメトキシフラボノイドであるが、ラット大腸発がんマーカー形成抑制作用および大腸発がん抑制作用を示す。ゼルンボン(ZER)は東南アジア産ニガショウガに含まれるセスキテルペン類であり、マウス皮膚炎症および皮膚発がん抑制作用、ラット大腸発がんマーカー形成抑制作用、さらにマウス潰瘍性大腸炎抑制作用を示した。ZERとNOBには多くの共通した作用機構が認められた。例えば、経口投与では、ラット大腸粘膜におけるCOX-2の発現やPGE_2量の低下を認めた。これらの分子メカニズムには不明な点が未だ多く残されているが、RAW264.7細胞においては、LPSによるIκBの分解を抑制することが特徴的である。iNOSやCOX-2遺伝子の発現には転写因子NFκBが重要であるが、その制御はNFκBの抑制因子IκBの分解が鍵段階である。従って、両者はLPSによるIκBの分解を抑制することでNFκBの活性化を抑制し、iNOSやCOX-2遺伝子の発現を低下させているものと思われる。

研究成果

• [文献書誌] A.Murakami, D.Takahashi, K.Hagihara, K.Koshimizu, H.Ohigashi: "Combinatorial effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and food constituents on production of prostaglandin E2 and tumor necrosis factor-alpha in RAW264.7 murine macrophages"Biosci. Biotechnol. Biochem. (印刷中).
• [文献書誌] A.Murakami, K.Matsumoto, K.Koshimizu, H.Ohigashi: "Effects of selected food factors with chemopreventive properties on combined lipopolysaccharide-and interferon-gamma-induced IkappaB degradation in RAW264.7 macrophages"Cancer Lett. (印刷中).
• [文献書誌] A.Murakami, D.Takahashi, K.Koshimizu, H.Ohigashi: "Synergistic suppression of superoxide and nitric oxide generation from inflammatory cells by combined food factors"Mutation Res. 523-524. 151-161 (2003)
• [文献書誌] H.-W.Kim, A.Murakami, M.V.Williams, H.Ohigashi: "Mutagenicity of reactive oxygen and nitrogen species as detected by co-culture of activated inflammatory leukocytes and AS52 cells"Carcinogenesis. 24. 235-241 (2002)
• [文献書誌] A.Murakami, D.Takahashi, T.Kinoshita, K.Koshimizu, H.-W.Kim, 他4名: "Zerumbone, a Southeast Asian ginger sesquiterpene, markedly suppresses free radical generation, proinflammatory protein production and cancer cell proliferation accompanied by apoptosis : the"Carcinogenesis. 23. 795-802 (2002)
• [文献書誌] H.-W.Kim, A.Murakami, Y.Nakamura, H.Ohigashi: "Screening of edible Japanese plants for suppressing effects on phorbol ester-induced superoxide generation in differentiated HI-60 cells and AS52 cells"Cancer Lett. 176. 7-16 (2002)
• [文献書誌] H.Kohno, S.Yoshitani, Y.Tsukio, A.Murakami, K Koshimizu, M.Yano, 他4名: "Dietary administration of citrus nobiletin inhibits azoxymethane-induced colonic aberrant crypt foci in rats"Life Sci. 69. 901-903 (2001)
• [文献書誌] T.Tanaka, M.Shimizu, H Kohno, S.Yoshitani, Y.Tsukio, A.Murakami, 他6名: "Chemoprevention of azoxymethane-induced rat aberrant crypt foci by dietary zerumbone isolated from Zingiber zerumbet"Life Sci. 69. 1935-1945 (2001)