ノックアウトマウスと非侵襲的イメージング法を用いた創薬科学の新展開と応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557007
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192787)
• 研究分担者: 岩田 錬 東北大学, サイクロトロン・RIセンター, 教授 (60143038) ; 伊藤 正敏 東北大学, サイクロトロン・RIセンター, 教授 (00125501) ; 櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816) ; 藤井 敏彦 大日本製薬(株), 開発研究所長 ; 籏野 健太郎 国立長寿医療研究センター, 室長 (50228475)
• キーワード: ノックアウトマウス / ヒスタミン / 痛みの受客 / けいれんキンドリング / ^<11>C-ドネペジル / アセチルコリンエステラーゼ / アレキシサイミア / PET

研究概要

遺伝子改変マウスを用いた薬理学的研究:
遺伝子改変動物であるノックアウトマウスを中心に、特に痛み反応とキンドリング痙攣におけるヒスタミンの役割を明らかにした。ヒスタミンはHl受容体を介して痛みの受容を促進している。モルヒネは肥満細胞あるいはヒスタミン神経からヒスタミンを遊離させて鎮痛効果を減弱させていることがわかった。臨床的にモルヒネと抗ヒスタミン薬の併用が強い鎮痛効巣を発揮することがノックアウトマウスを用いて証明された。
^<11>C-ドネペジル合成法の確立とインビボでのアセチルコリンエステラーゼ測定法の開発:
新しい^<11>C-メチルトリフレート法により、^<11>C-ドネペジル(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬)を新規に合成することに成功した。さらにループ法という簡便な方法とセッパックによるHPLC分離時の塩類を除去する方法で、より安全な^<11>C標識薬剤の臨床応用に成功した。^<11>C-ドネペジルを用いてインビトロ・インビボでの結合を評価した。次に脳スライスを用いてインビボ・スライスPET法による評価を行った。すなわち、生きている脳スライスと^<11>C-ドネペジル標識薬剤をインキュベートして^<11>C-ドネペジルの取りこみをイメージングプレートにて測定して、生きている状態でアセチルコリンエステラーゼが測定できることを証明した。さらに臨床応用に関する当該倫理委員会へ提出するデータ(無菌テスト、被曝量、安全性データなど)を得て臨床応用の準備を終了した。
3次元データ収集PETを用いた新しい脳機能検査法の開発:
3次元データ収集PETとH_2^<15>Oを用いた新しい脳機能検査法を開発した。顔の表情認知課題遂行時にH_2^<15>Oによる脳血流量測定による脳機能マッピングを行い脳の賦活部位と行動や心理的変化との相関を調べた。この方法によりアレキシサイミアという情動表出に関する性格傾向での特異的脳情報処理機構を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] J.I.Mobarakeh, et al.: "Improgan antinociception dosenot require newronal histamine or histamine receptors"Brain Research. (in press). (2003)
• [文献書誌] L.S.Zhang et al.: "Effects of endogenous histamine on seizure development of pentylenete trazule-induced kindling in rats"Pharmacology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Z.Chen, et al.: "Chemical kindling induced by pentylene in histamine H_1 recepter gene knockout mice (H_1KO), HDC^<-/->, and mast cell-deficient mice"Brain Research. (in press). (2003)
• [文献書誌] Y.Funaki, et al.: "Evaluation of the binding characteristics of [5-^<11>C-methoxy] donepezil in the rat brain for in vivo visualization of acetylcholinesteras"Journal of Pharmacological Sciences. 91(2). 105-112 (2003)
• [文献書誌] S.Sakurada, et al.: "In trathecal histamine induces spinally-mediated behavioral responses though tachykinin NK_1 receptors"Pharmacol.Biochem.Behav.. 74. 487-493 (2003)
• [文献書誌] J.I.Mobarakeh, et al.: "Enhanced antinociception by in trathecally-administered mcrphive in histamine H_1 receptor gene knockout mice"Neuropharmacology. 42(8). 271-280 (2002)