エンドセリン(1-31)の炎症性疾患に対する病態生理学的役割解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557008
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 玉置 俊晃 徳島大学, 医学部, 教授 (80179879)
• 研究分担者: 廣瀬 政雄 鳴門教育大学, 保健管理センター, 教授 (90183582) ; 吉栖 正典 徳島大学, 医学部, 講師 (60294667) ; 木戸 博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50144978) ; 土屋 浩一郎 徳島大学, 医学部, 助手 (70301314) ; 錦邊 優 萬有製薬, 萬有製薬つくば研究所, 薬理研究所(研究職)
• キーワード: Endothelin-1(1-31) / mesangium cell / Monocyte / Reactive oxygen species / JNK / AP-1 / Electron paramagnetic resonance

研究概要

1)腎炎発症におけるET-1(1-31)の役割
ET-1(1-31)は用量依存的にラットメサンギウム細胞(RMCs)の遊走を刺激した。ET-1(1-31)によるRMCsの遊走はET-A受容体拮抗薬であるBQ123により阻害された。ET-1(1-31)単独では、ヒト単球cell lineであるTHP-1細胞の遊走には影響を与えなかったが、ET-1(1-31)はRMCsを刺激してMCP-1産生を増加させ、単球の遊走能を刺激した。ヒトキマーゼが糸球体病変に関与する事が報告されており、ET-1(1-31)が糸球体腎炎発症・増悪の一つの因子であることが示唆された。
2)生体内のET-1(1-31)濃度
健康な成人ボランティアでは、血漿ET-1(1-31)濃度は19.24±5.70pg/mlであり、血漿ET-1(1-21)濃度は15.54±4.45pg/mlであった。少数例ではあるが、腹部大動脈瘤の術前患者の血漿ET-1(1-31)濃度は健康成人より高い傾向にあった。さらに、腹部大動脈瘤患者の術後血漿ET-1(1-31)濃度は健康成人のレベルに低下した。免疫組織学的な検討では、正常なヒトの腎臓では糸球体内の毛細血管内皮細胞と尿細管周囲毛細血管内皮にET-1(1-31)が強く染色された。
3)酸化ストレスとしてのET-1(1-31)
ラット血管平滑筋細胞(RASMCs)では、ET-1(1-31)は酸化ストレスとして作用し、活性酸素種産生を介して細胞増殖をおこすことが明らかになった。さらに、抗酸化剤がET-1(1-31)刺激による細胞増殖を、少なくとも一部では、JNK AP-1 pathwayを阻害することにより血管平滑筋の細胞増殖を抑制することを示した。

研究成果

• [文献書誌] Moe Kyaw: "Antioxidants inhibit endothelin-1(1-31)-induced proliferation of vascular smooth muscle cells via the inhibition of mitogen-activated protein (MAP) kinase and activator protein-1 (AP-1)"Biochemical Pharmacology. 64. 1521-1531 (2002)
• [文献書誌] Akiko Kitamura: "Endothelin-1 is a potent stimulator of α1β1 integrin-mediated collagen matrix remodeling by rat mesangial cells"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 299. 555-561 (2002)
• [文献書誌] Yuki Suzaki: "Hydrogen peroxide stimulates c-Src-mediated big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1) and the MEF2C signaling pathway in PC12 cells. Potential role in cell survival following oxidative insults"J. Biol. Chem.. 277. 9614-9621 (2002)
• [文献書誌] Masanori Yoshizumi: "Quercetin Glucronide prevents VSMC hypertrophy by angiotensin II via the inhibition of JNK and AP-1 signaling pathway"Biochemical and Biophysical Research Communications. 293. 1458-1465 (2002)
• [文献書誌] Masanori Yoshizumi: "Ebselen attenuates oxidative styress-induced apoptosis via the inhibition of the c jun N-terminal kinase and activator protein-1 signaling pathway in PC12 cells"Br. J. Pharmacology. 136. 1023-1032 (2002)