組み換え型センダイウイルスベクターによる遺伝子治療系の確立とその臨床応用 〜国産新規遺伝子導入ベクターによる世界初の遺伝子治療臨床応用を目指して〜

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557020
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 米満 吉和 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (40315065)
• 研究分担者: 石橋 達朗 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30150428) ; 中島 豊 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (50135349) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710) ; 中川 和憲 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (50217668) ; 江頭 健輔 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (60260379)
• キーワード: センダイウイルスベクター / レンチウイルスベクター / 肺高血圧症 / 網膜色素変性症 / 血管新生 / 慢性関節リウマチ / 重症虚血肢

研究概要

1.呼吸器領域における遺伝子治療
1)移植後閉塞性気管支炎(BO)に対する遺伝子治療系の確立:センダイウイルスベクター(SeV)によるグラフト気道上皮細胞に対する局所的高効率なIL-10の遺伝子導入により、全身への副作用なくBOの発生を効果的に予防できることを示した(投稿準備中)。
2)肺高血圧症する遺伝子治療系の確立:ケモカイン作用拮抗分子(7ND MCP-1)を筋肉内に遺伝子導入することにより、モノクロタリン誘発性肺高血圧症の進展を抑制できた(Am J Physiol, in revision)。
2.眼科疾患における遺伝子治療
1)網膜内への遺伝子導入特性に関する研究:アデノウイルスベクターでは不可能であった短時間での網膜内への遺伝子導入が、SeVの場合、極めて容易であることを示した(Exp Eye Res, in press)。一方サル免疫不全ウイルスを基本骨格にしたレンチウイルスベクター(SIV)は1年以上に渡り遺伝子発現が可能であるが、'高力価を使用すると半年程遅れてから網膜変性を来すことを明らかにした(Hum Gene Ther, in revision)。
2)網膜色素変性症に対する遺伝子治療系の確立:色素上皮細胞由来因子(PEDF)をSIVにてモデルラット網膜へ遺伝子導入すると、視細胞変性と網膜の電気的機能の障害が軽減されることを示した(投稿準備中)。
3.循環器疾患などにおける病態解析と遺伝子治療
1)病的血管新生モデルの構築:FGF2がヒトリウマチ性関節炎患者の関節液にヒアルロン酸に結合した状態で安定化されていること、ラット関節炎モデルでは炎症が始まる以前よりFGF2の高発現が見られ、FGF2の発現レベルと関節炎の臨床症状がよく相関することを示した(J Immunol 2002)。
2)血管壁に対する遺伝子治療系の確立:SeVは2分以内という短時間にヒト血管壁に遺伝子を送達させ、極めて高い遺伝子導入を可能にすることを示した(FASEB J 2001)。またSeVによりFGF-2を虚血筋肉組織に発現させると、同部位に移植された自家静脈グラフトの内膜肥厚が抑制され、これにはグラフト再生内皮機能の改善が関与している可能性を示した(投稿準備中)。さらに電気穿孔法による血管壁への遺伝子導入が可能であることを示した(Gene Ther 2001)
3)虚血性疾患に対する遺伝子治療系の確立:FGF-2はVEGFと比較して安全域が極めて広く、高い救肢効果を持つことを示した(Circ Res, in revision-1)。この効果には内因性のHGFも関与していることを明らかにした(Circ Res, in revision-2)。

研究成果

• [文献書誌] Matsumoro T, et al.: "Successful and optimized in vivo gene transfer ro rabbit carotid aitery mediated by electronic pulse"Gene Therapy. 8. 1174-1179 (2001)
• [文献書誌] Sakamoto T, et al.: "Gene targeting to the retina"Advanced Drug Delivery Reviews. 52. 93-102 (2001)
• [文献書誌] Yamashita A, Yonemitsu Y, et al.: "Fibroblast growth facror-2 determines severity of joint disease in adjuvant induced arthritis in rats"The Journal of Immunology. 168. 450-457 (2002)
• [文献書誌] Yonemitsu Y, et al.: "Gene Therapy in Vascular Surgery Comes of Age"Surgery. 131. S261-S268 (2002)
• [文献書誌] Kume M, et al.: "Administration of a decoy against the AP-1 binding site suppresses neointimal thickening in rabbit balloon injured arteries"Circulation. 105. 1226-1232 (2002)
• [文献書誌] Ikeda Y, Yonemitsu Y, et al.: "Recombinant Sendai virus-mediated gene transfer to the retinal tissue of adult rats : efficient gene transfer by brief exposure"Experimental Eye Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Masaki I. et al.: "Recombinant Sendai Virus-mediated Gene Transfer to Vasculature : a new class of efficient gene transfer vector to the vascular system"The FASEB Journal. 15. 1294-1296 (2001)
• [文献書誌] Hasegawa H, et al.: "Preclinical and therapeutic utility of HVJ-liposomes as a gene transfer vector for hepatocellular carcinoma using herpes simplex thymidine kinase"Cancer Gene Therapy. 8. 252-258 (2001)
• [文献書誌] Teramoto N, et al.: "Dual action of ZD6169, a novel K+channel opener, on ATP-sensitive K+channels in pig urethral myocytes"British Journal of Pharmacology. 133. 154-164 (2001)
• [文献書誌] Komori K, et al.: "Non-penetrating vascular clips anastomosis inhibited intimal thickening under poor runoff conditions in canine autogenous vein grafts"European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 21. 241-247 (2001)
• [文献書誌] Koga T, et al.: "Heterogenous distribution of p53 immunoreactivity in human lung adenocarcinoma correlates with MDM2 protein expression, rather than with p53 gene mutation"International Journal of Cancer. 95. 232-239 (2001)
• [文献書誌] Koga T, et al.: "Clinico-pathological and molecular evidence indicationg the independency of bronchio-alveolar components from other subtypes of human lung"Clinical Cancer Research. 7. 1730-1738 (2001)
• [文献書誌] Koga T, et al.: "Lung adenocarcinoma with bronchio-alveolar carcinoma frequently associates foci of high grade atypical adenomatous hyperplasia"American Journal of Clinical Pathology. (in press).
• [文献書誌] 真崎一郎, 長谷川護, 米満吉和: "Trend Paper:組換えセンダイウイルスベクターによる遺伝子治療:純国産ベクターは遺伝子治療に新しい道を開くか?"バイオ・ベンチャー. 1. 85-88 (2001)
• [文献書誌] 米満吉和, 居石克夫: "わだい:サイトメガロウイルスと動脈硬化"Medical Technology. 29. 386-388 (2001)
• [文献書誌] 米満吉和, 他: "重症虚血肢に対する血管新生因子VEGF、FGF2遺伝子導入の効果とその意義"厚生省特定疾患難治性血管炎に関する調査研究班(橋本班) 平成12年度総括研究報告書. 79-82 (2001)
• [文献書誌] 居石克夫, 米満吉和, 他: "血管壁細胞の遺伝子発現制御と治療への応用"脈管学. 41. 501-509 (2001)
• [文献書誌] 米満吉和, 居石克夫: "ウイルス感染と大型血管炎"脈管学. 41. 381-390 (2001)
• [文献書誌] Yonemitsu Y, et al.: "Efficient gene transfer to airway epithelium using recombinant Sendai virus"Nature Biotechnology. 18. 970-973 (2000)
• [文献書誌] Nakagawa K, et al.: "Angiogenesis and its regulation : roles of vascular endothelial cell growth factor"Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 26. 61-66 (2000)
• [文献書誌] Sugimachi K, Yonemitsu Y et al.: "A conservative treatment for the removal of a central venous catheter with large thrombus : a case report"Nutrition in Clinical Ptactice. 15. 223-226 (2000)
• [文献書誌] Teramoto N, et al.: "The effects pf caffeine on ATP-sensitive K+currenrs in smooth muscle cells from pig urethra"British Journal of Pharmacology. 131. 515-523 (2000)
• [文献書誌] Takeushi K, et al.: "A simultaneous resection of a concomitant abdominal aortic aneurysm and hepatocellular carcinoma : two cases"Int Surg. 85. 152-157 (2000)
• [文献書誌] Ishida M, et al.: "Immunohistochemical phenotypic alterations of rabbitt autologous vein grafts implanted under arterial circulation with or without poor distal runoff-implications of vein graft remodeling"Atherosclerosis. 154. 345-354 (2001)
• [文献書誌] 坂本泰二, 池田康博, 米満吉和: "網膜への遺伝子ターゲティング(Gene Targeting to Retina)"あたらしい眼科. 18. 41-46 (2001)
• [文献書誌] 庄司文裕, 長谷川 護, 米満吉和: "組換えセンダイウイルスベクターを用いた血管壁への遺伝子導入"脳と循環. 7. 53-56 (2002)
• [文献書誌] 米満吉和, 居石克夫: "特集「大動脈炎症候群をどう診るか」 10.ウイルス感染と大型血管炎"Heart View. 6. 88-93 (2002)
• [文献書誌] 米満吉和, 他: "血管新生遺伝子治療における「血管新生因子作用機構の階層性」と「"Integrated" Therapeutic Angiogenesis」の提唱"脈管学. (印刷中).
• [文献書誌] 米満吉和, 他(分担執筆): "『血管内科』 第2章血管生物学の基礎:血管壁の構成細胞"メディカルレビュー社. 678 (2001)