新たな免疫分子OX40/OX40リガンドを標的とした自己免疫制御

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557029
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅村 和夫 東北大学, 大学院・医学系研究所, 教授 (20117360)
• 研究分担者: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究所, 助手 (60291267) ; 浅尾 裕信 東北大学, 大学院・医学系研究所, 助教授 (80250744)
• キーワード: OX40リガンド / OX40L導入マウス / 間質性肺炎 / IBD / 抗DNA抗体

研究概要

OX40リガンド(OX40L)は我々が遺伝子単離した免疫分子で、TNFファミリーに属する。最近、我々はOX40L遺伝子欠損(KO)マウスを作製し、OX40Lが抗原提示細胞の機能に重要な役割を果たすことを明らかにした。抗原提示細胞上の機能分子がアレルギーや自己免疫発症に直接関与していることが示唆されている。昨年度、自己免疫病モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を用いて、OX40/OX40L系が自己免疫発症に重要な役割りを担ってことを明らかにした。本年度は、OX40L遺伝子導入マウスが自然発症自己免疫様病変を呈することを明らかにした。
lck-pmximal promoterに支配されたOX40Lを導入したC57BL/6系統マウスを3lines樹立した。1lineは生後9ヶ月目までに100%が問質性肺炎と炎症性腸疾患(IBD)を発症し、1lineは80%に発症がみられた。他の1lineは全く発症しなかった。これら3lines問で、OX40Lの発現に大きな違いがみられた。発症する2lincsは末梢T細胞においてOX40Lの発現がみられ、特に、100%発症するlineにおいてはOX40L発現が強いことが分かった。また、発症がみられないlineでは、末梢T細胞でのOX40L発現がみられなかった。発症マウスにおいて、肺ならびに腸管組織へのCD4T細胞の強い浸潤が観察された。また、IgG3を除く全てのIgクラスのレベルが異常に高く、また、抗DNA抗体価も高いことが分かった。他方、OX40L導入BALB/c系統マウスやDBAl/Jマウスでは、末梢T細胞にOX40Lが発現しているにも関わらず、全く発症がみられなかった。以上の結果から、T細胞において、OX40Lを恒常的に発現させると、自己免疫様間質性肺炎ならびにIBDが誘発されることが明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] Tateyama, M., et al.: "Expression of OX40 in muscles of polymyositis and granulomatous myopathy"J. Neurol. Sci. 194. 29-34 (2002)
• [文献書誌] Ndhlovu, L.C., et al.: "Critical involvement of OX40 ligand signals in the T-cell priming events during experimental autoimmune encephalomyelitis"J.Immunol. 167. 2991-2999 (2001)
• [文献書誌] Baba, E. et al.: "Functional CD4 T cells after intercellular molecular transfer of OX40 ligand"J. Immunol. 167. 875-883 (2001)
• [文献書誌] Takasawa, N., et al.: "Expression of gp34 (OX40 Ligand) and OX40 on human T cell clones"Jpn. J.Cancer Res.. 92. 377-382 (2001)
• [文献書誌] Onodera.J., et al.: "Expression of OX40 and OX40 ligand (gp34) in the normal and myasthenic thymus"Acta. Neurol. Scand.. 102. 236-243 (2000)
• [文献書誌] Murata, K., et al.: "Impairment of antigen-presenting cell function in mice lacking expression of OX40 ligand"J. Exp. Med.. 191. 365-374 (2000)