| 研究概要 |
これまで我々は、自己免疫疾患制御分子PD-1受容体のリガンド分子としてPD-L1,PD-L2分子の同定に成功してきた。本年度我々はPD-1分子による免疫制御薬開発のために、PD-1分子のシグナル伝達メカニズムについて検討してみた。PD-1分子にはITIMmotifと呼ばれる免疫反応を負に制御するとされるモチーフが存在するが、それが実際に機能しうるか否かについてはこれまで示されていなかった。もし、持続的にPD-1を介して抑制性のシグナルを伝えることができれば、リンパ球を不活性化することで自己免疫疾患の治療に貢献するものと考えられる。
我々はPD-1分子の細胞内ドメインとFcRIIB分子の細胞外領域をキメラ分子として作成、これをBリンパ球の細胞株であるA20細胞に遺伝子導入を行い、その導入遺伝子の増殖への影響を調べてみた。その結果、キメラ分子を導入された細胞株はB cell receptorからのシグナルによる増殖シグナルを抑制することが分かった。さらにITIMモチーフに必須であるチロシン残基をアラニンに変化させた分子の場合にはこの活性が消失することから、PD-1分子がもつITIMモチーフには実際に抑制機能が有ることが確認された。我々はさらに免疫沈降法を用いることにより、その抑制を媒介する分子としてSHP-2分子を同定した。
これらの解析により、PD-1はPD-L1およびPD-L2によりシグナルが伝わり、細胞内においてはITIMモチーフを介し、SHP-2分子が接着を行い、細胞増殖の抑制を行うことが明らかになった。
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