| 研究課題/領域番号 |
12557045
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
内科学一般
|
|---|
| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
|---|
研究代表者 |
中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助教授 (90260752)
|
|---|
| 研究分担者 |
青野 浩之 参天製薬株式会社, 研究開発部リウマチグループ, チームリーダー
深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 教授 (60199172)
西岡 久寿樹 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (60049070)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
|
| キーワード | 転写統合装置 / 関節リウマチ / 軟骨細胞 / 滑膜細胞 / Notch1 / yeast 2 hybridスクリーニング / アセチル化 / tumor necrosis factor(TNF)-α |
|---|
| 研究概要 |
関節リウマチの主病変である滑膜細胞の過増殖と活性化、および軟骨細胞の変性の制御はリウマチ性疾患制圧の標的である。これまで、リウマチ滑膜細胞に転写亢進状態が存在し、その病態に深く関与していることが討議されている。本研究ではCREB結合蛋白質(CBP)に代表される転写統合装置の機能異常がリウマチ滑膜細胞の転写亢進状態、ひいては同細胞の異常増殖に関与するのではないかと仮定し、本仮説の検証、さらには創薬開発を行うことを目的とした。その結果、CBP結合因子としてリウマチ滑膜細胞由来cDNAライブラリィーより神経系の発生・分化に重要なNotch1が得られ、リウマチ滑膜細胞ではTNFαによりPresenilinを介してNotch-1シグナルが活性化されることが示され、その特異的抑制剤により培養リウマチ滑膜細胞の増殖を制御可能であることを報告した。さらに、同様の方法により軟骨細胞のライブリィーから、細胞周期制御因子p34が得られ、CBPとの複合体形成がCREB転写系を調節し、同細胞の分化・増殖に影響を与える可能性を報告した(Hiroseらin press)。また、CBP自体の機能亢進現象(hypernuclear acetylation)がリウマチ滑膜細胞に存在し、転写亢進を介して、その過増殖に関与している可能性を見出した(Nakazawaら2002)。今後もこれらの研究を推進し、リウマチ制圧法の開発を推進したい。
|
