研究課題
最近、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のTAT蛋白のうち、N末端の11アミノ酸であるprotein transducing domain(ptd)に融合させた各種蛋白が、マウスへの腹腔内投与によって全身の臓器に分布されることが明らかにされている。このptd配列の後ろに、C型肝炎ウイルス(HCV)のNS3プロテアーゼによって切断されるペプチドを介在させてカスパーゼ3に結合させることによって、HCVの感染した(NS3プロテアーゼを発現した)細胞でのみカスパーゼ3が活性化され、細胞死をもたらすことが可能となる。カスパーゼ3は切断された後へテロ四量体となって初めて活性化されるためである。HCVの感染していない細胞ではNS3プロテアーゼが存在しないため、カスパーゼ3は活性化されず細胞は障害されない。インターフェロン治療によってHCVに感染した肝細胞が高度に減少している患者にこのポリペプチドを投与することによって、HCV感染肝細胞を排除して慢性C型肝炎を治癒させることが可能である。一方、我々はHCVのNS3プロテアーゼを肝において発現しているHCV非構造領域遺伝子(NS)トランスジェニックマウスを既に樹立している。このマウスをモデルとして用いて、プロテイン・トランスダクションによるC型肝炎治療法を開発する。カスパーゼ3発現コンストラクトpTAT-Casp3-NS3pcsの作製。HIV-1のTAT蛋白のうちprotein transducing domain(ptd)を、カスパーゼ3のPro領域を取り除いた部分に結合する。これにNS3プロテアーゼ切断領域(NS3-NS4A境界)配列を挟んでカスパーゼ3のp17、さらにNS3プロテアーゼ切断領域(NS4B-NS5A境界)配列を挟んでp12を発現する構造である。本コンストラクトを現在作成中である。
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