| 研究課題/領域番号 |
12557055
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
日比 紀文 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
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| 研究分担者 |
真壁 利明 慶応義塾大学, 理工学部, 教授 (60095651)
末松 誠 慶応義塾大学, 医学部, 助教授 (00206385)
北島 正樹 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (90112672)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (10175127)
野村 達次 実験動物中央研究所, 所長(研究職) (10072399)
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| キーワード | 大腸癌 / リポソーム / 磁性体 / ヘム / プラズマ / 生体内組織染色 / バイオマグネティックプローブ |
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| 研究概要 |
今回の研究では、まず、大腸癌特異的な抗原の探索のためにヒト大腸癌細胞株colo205細胞を免疫源とし、colo205細胞死誘導活性を有するハイブリドーマをスクリーニングし、限界希釈法を繰り返しクローン化し、LHK抗体を作製した。本抗体により認識されるLHK抗原は正常のヒト及びマウス腸管上皮細胞、膵臓、脾臓にて発現を認め、他の細胞死誘導抗原Fas、TNF-R、DR4抗原とは異なる分布・機序による細胞死誘導により上皮のターンオーバーを司り、上皮細胞の恒常性維持に関与していると考えられた。また、この抗原は大腸癌の分化度により発現が低下し、大腸腺腫で100%、高分化型大腸癌で80%、中分化型大腸癌で60%、低分化型大腸癌で40%と悪性度が強くなるに従い、発現の低下を認めた。特定の細胞を標的とした診断や治療法の開発を目的とするために、我々が明らかにしたLHK抗体の性質を応用し、LHK抗体を磁性体を封入したリポソームの表面に結合させ、生体内組織染色を行うために組織に送り込む技術の開発を行う。生体融合性画像デバイスの開発に必須な生体内代謝系での動態が明らかにされているものに、ヘム-NO複合体や酸化鉄Fe2O3があるが、これまでの研究によって、ヘムは大量のNOとの反応でメト化し、NO濃度をコントロールすることにより、α-submitに特異的に結合し、安定なαヘム-NO複合体を形成することを明らかにした。これをリポソームに封入し、リポソーム表面に、単クローン抗体LHK抗体のF(ab)2をコーティングすることにより、リポソーム粒子を体内の目的部位に送達することが可能と考えられる。また、リポソーム内に酸化鉄を封入することによっても磁性粒子として用いることが可能となる。通常リポソームは網内系にとりこまれやすいが、ヘム鉄はプロトポルフィリン環の外郭を構成する残茎を修飾することにより、アルブミンとの複合体を作成することが可能であるため、血管内コンパートメントに特異的分布を示す磁性粒子の作製も可能である。癌部、炎症部では血管透過性亢進によりこのような粒子のpermselectivityが増加し、実質領域にaccessし、特定の抗原を認識して粒子が集積し、磁性シグナルとして検出が可能になると考えられる。さらに、このような画像デバイス粒子は血管内投与、内視鏡を用いた管腔投与にも応用可能であり、いままでにない全く新しい診断・治療画像デバイスになりうるものと期待される。
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