遺伝性食後高脂血症を発症する機能遺伝子の探索

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557061
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 大竹 和久 山形大学, 医学部, 助手 (30312739)
• 研究分担者: 竹石 恭知 山形大学, 医学部, 講師 (40272067) ; 伊藤 恒賢 山形大学, 医学部, 教務職員 (80241719) ; 八巻 通安 山形大学, 医学部, 教授 (40191217) ; 友池 仁暢 国立循環器病センター, 病院・院長 (90112333)
• キーワード: 食後高脂血症 / 遺伝性疾患モデル / 動脈硬化 / トリグリセリド / 耐糖能異常

研究概要

虚血性心臓病の発症には複数の危険因子が関与していると考えられている。地域や病院レベルの疫学研究によると、日本人の場合、高コレステロール血症単独の心臓病への危険度は欧米人程高くはない。現在、重要視されている危険因子は高トリグリセリド血症、耐糖能異常、肥満、高血圧症の多因子の関与である。本研究で、遺伝性食後高脂血症家兎を開発したが、その特徴はヒトの食後高脂血症と同様に食後4-6時間過ぎから血清脂質、特にトリグリセリド(TG)値が異常高値(600〜1,000mg/dl)を示すことである。本年度は耐糖能と食後のTG値に対する月齢差及び性差について検討した。経口摂取による糖負荷試験で食後高脂血症モデルでは耐糖能の低下と持続性の高血糖の出現を認めた。この傾向は月齢と共に強くなった。一方、食後のTG値は遺伝モデルで最大1,000mg/dlと高値を示し、その程度に性差があり、雄性で顕著な増加を認めた。これらの成績は、本モデルが遺伝性の多因子疾患であることを示唆する。絶食時には正常の形質が摂食によって危険因子のレベル以上に上昇することから、生活習慣と遺伝素因の関連を解明する上で優れた疾患モデルと考えられる。
高トリグリセリド血症に関連する機能遺伝子を探索する為、発現遺伝子のdifferential displayを試みた。23個の異なるバンドを検出したがラジカル系の規定因子が殆どで原因と思われる候補遺伝子を見出すことは出来なかった。そこで蛋白レベルの変化から候補遺伝子を見出す計画を立てた。すなわち、肝臓を生検し、二次元電気泳動を行った。現在、疾病の発生に関与すると思われるスポットを8個検出する事が出来た。拡大泳動を行ってアミノ酸の分析を実施中である。高トリグリセリド血症に関連する蛋白やペプチドの構造が明らかになれば原因遺伝子の探索は容易と思われる。

研究成果

• [文献書誌] Shirakabe M., et al.: "Impaired distensibility of the left ventricle after stiffening of the right ventricle"J Appl Physiol. 91. 435-440 (2001)
• [文献書誌] Miyashita T., et al.: "Role of calcineurin in insulin-like growth factor-1-induced hypertrophy of cultured adult rat ventricular myocytes"Jpn Circ J. 65. 815-819 (2001)
• [文献書誌] Hirono O., et al.: "Left ventricular diastolic dysfunction is inertial in long-term administration of oral β2-adrenoceptor agonist for bronchial asthma,but is resersible"Am Hear J. 142. 11-16 (2001)
• [文献書誌] Takabatake N., et al.: "A novel pathophysiologic phenomenon in cachexic patients with chronic obstructive pulmonary disease.The relationship between the circadian rhythm of circulating leptin and the very low-frequency component of heart rate variability"Am J Respir Crit Care Med. 163. 1314-1319 (2001)
• [文献書誌] Kubota I., et al.: "Long-Term prognosis after Recovery from Myocardial infarction:A community-based survey in Yamagata,Japan"Internal Medicine. 40. 589-593 (2001)
• [文献書誌] Sakurai K., et al.: "Negative inotropic effects of angiotensin II,endothelin-1 and phenylephrine in indo-1 loaded adult mouse ventricular myocytes"Life Sciences. 70. 1173-1184 (2002)