| 研究課題/領域番号 |
12557062
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
小室 一成 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30260483)
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| 研究分担者 |
吉田 勝哉 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (10191579)
脇本 公嗣 田辺製薬株式会社, 先端医学研究部, 研究員
山崎 力 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60251245)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | NCX / ノックアウトマウス / 圧負荷 / 心肥大 / 拡張障害 / SERCA2 / L型Ca^<2+>チャネル / 虚血再灌流 |
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| 研究概要 |
Na^+/Ca^<2+>交換体(NCX)は、神経や筋細胞などの興奮性細胞の細胞膜に存在し、Na^+とCa^<2+>の交換輸送に関与する。我々は心臓におけるNCXの役割を解明するために、NCXのノックアウトマウスを作成した。ノックアウトマウスのホモは胎生致死となったが、ヘテロは一見正常に発育した。そこでNCXのヘテロノックアウトマウスを用いて心機能に対するNCXの作用を検討した。
野生型(WT)マウスとこのヘテロノックアウト(KO)マウスの胸部大動脈を縮窄し、手術3週間後に心臓を調べた。シャム手術では、両者のマウス間で心機能の変化は認められなかったが、圧負荷後ではWTマウスに比べKOマウスでより高い左室圧と良好な左室収縮能を示した。KOマウスでは拘束性の拡張障害パターンを示し、WTマウスよりも著明な左室肥大と間質の線維化を認めた。また圧負荷によりWTではSERCA2の発現が低下したが、KOマウスでは変化がみられなかった。L型Ca^<2+>チャネルやライアノジン受容体の発現は両マウス間で差はなかった。これらの結果から、KOマウスでは圧負荷に対して心機能を正常に保ち、より著明な心肥大を生じることが明らかになった。NCXの減少により細胞内や小胞体内のCa^<2+>濃度が増力することが、この機序の一つとして考えられた。
次にWTマウスとKOマウスより摘出した心臓をランゲンドルフ心にて30分間虚血後、120分間再灌流し心機能を評価した。WTマウスとKOマウスで虚血前の心機能(心拍数、左室内圧)に有意差はなかった。KOマウスにおいて虚血前に比べて再灌流120分後の心収縮能はWTマウスより有意に保たれていた。TTC染色においてKOマウスの梗塞巣はWTマウスよりも有意に縮小していた。
以上の結果から、NCXが虚血・再灌流時の心筋障害を促進させる可能性が示唆された。本研究により、圧負荷や虚血・再灌流時においてNCXは心機能障害の一因となっている可能性が示唆された。したがって、このような病態ではNCXを抑制させることが心保護につながる可能性があることが明らかになった。
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