| 研究課題/領域番号 |
12557076
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
放射線科学
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| 研究機関 | 金沢大学 (2001-2002)
宮崎医科大学 (2000) |
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研究代表者 |
川井 恵一 金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)
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| 研究分担者 |
長町 茂樹 宮崎医科大学, 医学部附属病院, 助教授 (40180517)
上原 知也 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (10323403)
荒野 泰 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90151167)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | 腫瘍特異的代謝亢進 / 癌の内部照射治療 / ヨウ素標識薬剤 / 悪性黒色腫 / メラニン生合成 / チロシナーゼ / 含流アミン誘導体 / Serum protein binding |
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| 研究概要 |
本研究の成果は、以下のように要約される。
1.黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体はメラニン生合成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことから、チロシナーゼ基質類似体を利用したヨウ素標識人エアミノ酸(I-L-PC)を合成した。黒色腫担癌マウスにおいて、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認された。また、チロシナーゼ阻害剤負荷により集積が顕著に低下し、I-L-PCのチロシナーゼとの相互作用が示唆された。
2.メラニン生合成経路への親和性の向上を期待して、新たに含硫アミン誘導体(4-PCA)を考案した。4-PCAを合成し、その放射性ヨウ素標識体(I-PCA)を高い標識率で得られる標識条件を確立した。黒色腫担癌マウスでは、I-PCAは正常組織への集積が低く、血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、滞留性も認められた。その結果、対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。
3.内部照射治療を目的とする放射性医薬品は、標的組織に高く集積する一方で、速やかに体外排泄されるものが望ましい。高い尿排泄性を示す腫瘍集積性のヨウ素標識アミノ酸に関して、腎排泄機序を輸送蛋白の特定アイソフォーム発現系を用いて詳細に検討した結果、腎排泄が特定の輸送蛋白によるものであることが確認された。
4.血漿蛋白結合置換効果を示す安全性の高い薬物を併用し、血中遊離濃度を増大させることにより、放射性医薬品の組織移行性の向上と体外排泄の促進を試みた。蛋白結合性の高いヨウ素標識薬剤に関して、血漿蛋白上の特異的結合部位で競合阻害効果を示す安全性の高い置換薬の併用により、当該医薬品の標的組織への集積性を向上させ、同時に体外排泄を促進させ得ることを実証した。腫瘍の特異的代謝亢進を利用した本研究成果は、癌の内部照射治療薬設計に新たな視点を与え得る。
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