脂肪細胞特異的グリーセロールチャネルの発見とその制御による肥満治療の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557090
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松澤 佑次 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70116101)
• 研究分担者: 中村 正 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90252668) ; 山下 静也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60243242) ; 船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243234) ; 酒井 尚彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294073) ; 平岡 久豊 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00273681)
• キーワード: 内臓脂肪 / aquaporin adipose / glycerol / insulin resistance

研究概要

AQPapは脂肪組織特異的に発現するグリセロールチャネルである。
マウス及びヒトAQPap遺伝子のプロモーター領域に核内受容体型転写因子PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ)が結合するPPRE(peroxisome proliferator response element)を認めた。この転写調節機構によりAQPap遺伝子は脂肪組織特異的に発現することを示した。AQPapがインスリンにより抑制されることを示した。7塩基配列insulin negative response elementをAQPapのプロモーター領域に認めた。
AQPapのヒト疾患に対する意義を解明するため、ヒトAQPap遺伝子構造を明らかにした。160人の遺伝子解析を行い、3つのミスセンス変異(R12C、V59L、G264V)と2つのサイレント変異(A103A、G250G)を見い出した。それらAQPap遺伝子ヘテロ変異と肥満及び糖尿病との関連性は見られなかった。同定したAQPap遺伝子変異蛋白の機能解析をXenopus oocytesを用いて行った。AQPap-G264V蛋白はグリセロール透過能を欠失していた。AQPap-G264Vホモ変異をもつ患者は、AQPap-wildと同様に運動負荷によりノルアドレナリン濃度が上昇するにも関わらず、血中グリセロール濃度の上昇が遅延した。これは、AQPap遺伝子が運動時の血中グリセロール濃度上昇に関連することが示唆された。
現在AQPap KOマウスの解析中であり、AQPapの欠失状態がいかなる生理変動を引き起こすかを検討し、生体におけるグリセロール代謝を中心としたAQPapの生理的・病態的意義を明らかにしていく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kondo H et al.: "Human AQPap gene ; the genomic structure, promoter analysis and functional mutations"Eur.J.Biol.Chem.. (in press).
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Genomic structure and insulin-mediated repression of the aquaporin adipose(AQPap), adipose-specific glycerol channel"J Biol Chem.. 276. 36251-36260 (2001)
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Enhancement of the aquaporin adipose(AQPap) gene expression by a peroxisome proliferator-activated receptorγ"J Biol Chem.. 276. 48572-48579 (2001)
• [文献書誌] Kishida K et al.: "Aquaporin adipose, a putative glycerol channel in adipocytes"J Biol Chem.. 275. 20896-20902 (2000)