筋埋め込み型プラスミドワクチンによる1型糖尿病の遺伝子治療法開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557091
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中島 弘 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50252680)
• 研究分担者: 佐野 明彦 住友製薬(株), 製剤技術研究所, 主任研究員(研究職) ; 冨田 晃司 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 今川 彰久 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 森脇 信 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: 1型糖尿病 / 自己抗原 / グルタミン脱炭酸酵素(GAD) / ワクチン療法 / NOD

研究概要

1型糖尿病では患者膵ベータ細胞上の自己抗原の提示があり、これを免疫系が非自己と認識して、細胞障害性リンパ球による膵ベータ細胞の特異的な破壊がおこる。このことにより、インスリン分泌の絶対的な欠乏が生じる。自己免疫現象を回避、ないし終結させて、膵ベータ細胞の完全な破壊を阻止することが究極的な治療といえる。過去に免疫抑制療法が試みられているが、決定的な成果が得られているとは言い難い。その理由として、自己非自己認識応答の最上流でそれを阻止しなければ、連鎖反応的に拡大する炎症をコントロールできないためである。唯一の解決策としてベータ細胞で発症早期に提示される自己抗原を用いたワクチン療法が考えられる。
本研究では、発症早期また発症前ハイリスク集団へのワクチン療法として自己抗原として確立されたグルタミン脱炭酸酵素(GAD)による遺伝子治療を新しいバイオマテリアルであるアテロコラーゲンを利用して開発する。免疫寛容を導入し、膵ベータ細胞破壊を未然に防ぐ、もしくは早期に終結させて、残存ベータ細胞機能を温存することを目的とした。
研究担当物は、遺伝子コンストラクトを構築する目的で、GADを高発現していると報告されているマウス脳よりGAD全長cDNAの単離に成功した。この遺伝子を筋組織での高発現ベクターpCAGGSにGADcDNA全長を組み込んだ。自己免疫性糖尿病自然発症マウスであるNODメスに遺伝子導入し現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] H.Nakajima: "The rationale of managing hyperuricemia in the patients with the so-called lifestyle related disorders : pitfalls and limitations of the proposed guideline"Int.Med.J.. 7(2). 113-116 (2000)
• [文献書誌] K.Iizuka: "Stable overexpression of the glucose-6-phosphatase catalytic subunit attenuates glucose sensitivity of insulin secretion from a mouse pancreatic beta cell line."J.Endocrinol. 164(3). 307-314 (2000)
• [文献書誌] Y.Horikawa: "In vivo effects of calcium entry blockers on human parathyroid adenoma cells with special refernce to calcium sensing ability and the hormone secretion."Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 106. 87-96 (1999)
• [文献書誌] S.Iida: "Accelerated decline of blood glucose after intravenous glucose injection in a patient with Cowden disease having a heterozygous germline mutation of the PTEN/MMACI gene."Anticancer Res. 20(3B). 1901-1904 (2000)
• [文献書誌] K.Yamamoto: "Recombinant human betacellulin promotes the neogenesis of beta-cells and ameliorates glucose intolerance in mice with diabetes induced by selective alloxan perfusion."Diabetes. 49. 2021-2027 (2000)