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2001 年度 研究成果報告書概要

細胞内脂質の分解誘導による新たな動脈硬化治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 12557092
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 代謝学
研究機関東京大学

研究代表者

石橋 俊  東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90212919)

研究分担者 原田 賢治  東京大学, 医学部・附属病院, 医員
後藤田 貴也  東京女子医大, 糖尿病センター, 助手 (60322062)
島野 仁  筑波大学, 臨床医学系内科, 講師 (20251241)
大橋 健  東京大学, 医学部・附属病院, 医員
大須賀 淳一  東京大学, 医学部・附属病院, 医員
研究期間 (年度) 2000 – 2001
キーワード動脈硬化 / ジーンターゲティング / アデノウィルス / ACAT / ホルモン感受性リパーゼ
研究概要

動脈硬化巣の脂質に富むプラークは破綻を生じやすく、プラークを構成する泡沫細胞の脂質含量の低下はプラークを安定化し急性冠症候群の抑制に有効である。泡沫細胞の主たる脂質はコレステロールエステル(CE)であるが、細胞内のコレステロールはエステル型と遊離型の間を循環している。この過程はアシルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ(ACAT)と中性コレステロールエステラーゼ(NCEH)により担われている。そこで、マクロファージのACATイソフォームであるACAT-1とNCEHと想定されるホルモン感受性リパーゼ(HSL)の役割について、マクロファージ泡沫化と動脈硬化形成の観点から検討した。
ACAT-1ノックアウトマウスを樹立し、その表現型のひとつとしてマイボーム腺の異常を初めて報告した。また、高脂血症モデル動物を用いた実験により、ACAT-1欠損は動脈硬化進展抑制作用を示した。しかしながら、その抗動脈硬化作用は不完全であり、むしろ強い皮膚黄色腫を生じた。従って、抗動脈硬化薬としてのACAT阻害剤の今後の開発にとって、マイボーム腺や皮膚に対して悪影響のない、血管や小腸・肝臓に組織親和性の高いACAT阻害剤をデザインする必要があると考えられた。また、HSLノックアウトマウスを用いた検討で、HSLの欠損はマクロファージの泡沫化の程度に影響しなかったので、HSLのマクロファージでのNCEHとしての寄与は小さいと考えられた。ただし、アデノウィルスによるマクロファージでのHSLの過剰発現は泡沫化を著明に抑制した。コレステロール低下薬や血管特異的なACATの阻害及び血管局所でのHSLの高発現を併用することによりプラーク内の脂質除去が可能になり、強力なプラークの安定化が期待される。

  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Yagyu H: "Absence of ACAT-1 attenuates atherosclerosis but causes dry eye and cutaneous xanthomatosis in mice with congenital hyperlipidemia"J Biol Chem. 275. 21324-21330 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Osuga J: "Targeted disruption of hormone-sensitive lipase results in male sterility and adipocyte hypertrophy, but not in obesity"Proc Natl Acad Sci USA. 97. 787-792 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Perrey S: "The LDL receptor is the major pathway for beta-VLDL uptake by mouse peritoneal macrophages"Atherosclerosis. 154. 51-60 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Chen Z: "Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice : pleiotropic effects on CD36 expression and HDL"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 372-377 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Tozawa R: "Asialoglycoprotein receptor deficiency in mice lacking the major receptor subunit. Its obligate requirement for the stable expression of oligomeric receptor"J Biol Chem. 276. 12624-12628 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Ohashi K: "Novel mutations in the microsomal triglyceride transfer protein gene causing abetalipoproteinemia"J Lipid Res. 41. 1199-1204 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Yagyu H, Kitamine T, Osuga J, Tozawa R, Chen Z, Kaji Y, Oka T, Perrey S, Tamura Y, Ohashi K, Okazaki H, Yahagi N, Shionoiri F, Iizuka Y, Harada K, Shimano H, Yamashita H, Gotoda T, Yamada N, Ishibashi S: "Absence of ACAT-1 attenuates atherosclerosis but causes dry eye and cutaneous xanthomatosis in mice with congenital hyperlipidemia"J Biol Chem. 275. 21324-21330 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Osuga J, Ishibashi S, Oka T, Yagyu H, Tozawa R, Fujimoto A, Shionoiri F, Yahagi N, Kraemer F B, Tsutsumi O, Yamada N: "Targeted disruption of hormone-sensitive lipase results in male sterility and adipocyte hypertrophy, but not in obesity"Proc Natl Acad Sci U S A. 97. 787-792 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Perrey S, Ishibashi S, Kitamine T, Osuga J, Yagyu H, Chen Z, Shionoiri F, Iizuka Y, Yahagi N, Tamura Y, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Yamada N: "The LDL receptor is the major pathway for beta-VLDL uptake by mouse peritoneal macrophages"Atherosclerosis. 154. 51-60 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Chen Z, Ishibashi S, Perrey S, Osuga J, Gotoda T, Kitamine T, Tamura Y, Okazaki H, Yahagi N, Iizuka Y, Shionoiri F, Ohashi K, Harada K, Shimano H, Nagai R, Yamada N: "Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice : pleiotropic effects on CD36 expression and HDL"Arterioscler Thromb Vase Biol. 21. 372-377 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Tozawa R, Ishibashi S, Osuga J, Yamamoto K, Yagyu H, Ohashi K, Tamura Y, Yahagi N, Iizuka Y, Okazaki H, Harada K, Gotoda T, Shimano H, Kimura S, Nagai R, Yamada N: "Asialoglycoprotein receptor deficiency in mice lacking the major receptor subunit. Its obligate requirement for the stable expression of oligomeric receptor"J Biol Chem. 276. 12624-12628 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Ohashi K, Ishibashi S, Osuga J, Tozawa R, Harada K, Yahagi N, Shionoiri F, Iizuka Y, Tamura Y, Nagai R, Illingworth D R, Gotoda T, Yamada N: "Novel mutations in the microsomal triglyceride transfer protein gene causing abetalipoproteinemia"J Lipid Res. 41. 1199-1204 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2003-09-17  

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