悪性骨軟部腫瘍の浸潤、転移に関わるシグナル伝達分子を標的とした新しい治療法の開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557125
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩本 幸英 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00213322)
• 研究分担者: 田仲 和宏 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (10274458) ; 小田 義直 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (70291515)
• キーワード: 悪性骨軟部腫瘍 / 骨肉腫 / 基底膜浸潤 / 転移 / 細胞骨格 / シグナル伝達

研究概要

悪性骨軟部腫瘍患者の死因のほとんどは転移である。転移に際し腫瘍細胞は血管内皮細胞下の基底膜を浸潤、破壊するが、この基底膜浸潤は、転移成立の多段階プロセスのなかで最も重要と考えられている。我々は、この基底膜浸潤のモデルであるinvasion assayを開発し、基底膜浸潤の分子機構を解析し、その抑制法の開発に向けた研究を推進してきた。その結果、悪性腫瘍細胞の基底膜への接着、酵素的破壊、運動に関与する遺伝子は、接着分子や細胞骨格関連分子からのシグナル伝達により発現が一挙に変化し、浸潤、転移を惹起している可能性が示唆された。一方、近年、Rhoファミリー、インテグリンという浸潤、転移に関与する2つの主要な分子が注目され、その下流のシグナル伝達経路の解析が進んでいるが、両者の相互関係は全く明らかにされていない。今回の研究の目的は、インテグリンとRhoのシグナル伝達経路とクロストークの詳細な検討を行い、その経路の中で細胞の転移形質を一度に抑制しうる最も重要な因子を分子標的とし同定し、その分子標的に対する有効な抑制法を検討し、悪性骨軟部腫瘍の浸潤、転移の新しい治療法の開発につなげることである。本年度は、骨肉腫細胞株にRho活性化剤を作用させ、過剰なRho活性化は細胞運動、浸潤能の低下、基底膜破壊に重要な酵素であるMMP2の活性化抑制を一挙に起こすことを証明した。このRho活性化は細胞接着分子インテグリンの下流で、細胞運動、浸潤能を制御しているFAKのリン酸化も抑制した。また、転移性の悪性組織性組織球腫の臨床サンプルにおいてもRhoが過剰発現していることを見いだした。さらに、骨転移成立過程において、血管内皮細胞増殖因子が腫瘍の血管新生促進とともに、破骨細胞前駆細胞の増殖、運動能を亢進させること、その下流のシグナル伝達にFAKが関与していることを見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Oda Y: "Expression of hepatocyte growth factor (HGF)/Scatter factor and its receptor c-MET correlates with poor prognosis in synovial sarcoma."Hum.Pathol. 31(2). 185-192 (2000)
• [文献書誌] Oda Y: "Comparison of histological changes and changes in nm23 and c-MET expression between primary and metastatic sites in osteosarcoma ; A clinicopathologic and immunohistochemical study."Hum.Pathol. 31(6). 709-716 (2000)
• [文献書誌] Sakamoto A: "A comparative study of fibrous dysplasia and osteofibrous dysplasia with regard to Gs α mutation at Arg^(201) codon : Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis of paraffin-embedded tissues."J.Molecular Diagnostics. 2(2). 67-72 (2000)
• [文献書誌] Oda Y: "Establishment of new multidrug-resistant human osteosarcoma cell lines."Oncology Reports. 7. 859-866 (2000)
• [文献書誌] Matsuda S: "Treatment of myxoid liposarcoma in pregnancy."Clin.Orthop.Related Res. 376(7). 195-199 (2000)
• [文献書誌] Fukushi J: "The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13"J.Immunol.. 165;. 2818-2823 (2000)
• [文献書誌] Oda Y: "Molecular abnormalities of p53, MDM2, and H-ras in synovial sarsoma"Mod.Pathol,. 13(9). 994-1004 (2000)
• [文献書誌] Saito T: "Prognostic value of the preserved expression of the E-cadherin and catenin families of adhesion molecules and of β-catenin mutations in synovial sarcoma"J.Pathol.. 192. 342-350 (2000)
• [文献書誌] Harimaya K: "Antioxidants inhibit TNF α-induced motility and invasion of human osteosarcoma cell : possible involvement of NFkB activation"Clin Exp.Metastasis. 18. 121-129 (2000)
• [文献書誌] Kawaushi S: "Prognostic significance of apostosis in synovial sarcoma : Correlation with clinicopathologic parameters, cell proliferative activity and expression of apoptosis-related proteins."Mod.Pathol. 13. 755-765 (2000)
• [文献書誌] Sakamoto A: "H-ras oncogene mutation in dedifferentiated liposarcoma : Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis."Am.J.Clin.Pathol. (in press). (2001)
• [文献書誌] Sakamoto A: "H-ras oncogene mutation in dedifferentiated chondrosarcoma : Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis of paraffin-embedded tissues"Mod.Pathol. (in press). (2001)
• [文献書誌] 宮城知之: "Ewing肉腫患者における末梢血幹細胞採取レジメンの検討"整形外科と災害外科. 49(1). 278-282 (2000)
• [文献書誌] 増田義武: "胸椎に発生した巨大な軟骨肉腫の2例"整形外科と災害外科. 49(4). 1097-1103 (2000)
• [文献書誌] 松田秀一: "骨肉腫切除後の再建法-人工関節を用いた再建-"整形外科と災害外科. (印刷中).
• [文献書誌] 岩本幸英(分担執筆): "新OS NOW新世代の整形外科手術、No.5 「広範骨欠損の再建手術」"Medical View社. 204 (2000)
• [文献書誌] 岩本幸英(分担執筆): "整形外科・病理 悪性骨腫瘍取扱い規約"金原出版. 180 (2000)
• [文献書誌] 岩本幸英(分担執筆): "整形外科専門医をめざすための経験すべき外傷・疾患88"Medical View社. 374 (2000)
• [文献書誌] 田仲和宏(分担執筆): "先端医療シリーズ8整形外科 整形外科〜診断と治療の最先端〜"先端医療技術研究所. 543 (2000)
• [文献書誌] 岩本幸英(分担執筆): "今日の治療指針2001年度版-私はこう治療している-"医学書院. 1566 (2001)
• [文献書誌] 播广谷勝三(分担執筆): "今日の処方 第3版"南江堂(印刷中). (2001)