増殖停止・アポトーシス誘導活性を有するTGFβファミリー骨髄腫治療への応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557157
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大和 建嗣 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (50174751)
• 研究分担者: 江藤 譲 味の素株式会社, 医薬研究所・創薬研究所, 主席研究員 ; 木崎 昌弘 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (20161432) ; 西原 達次 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (80192251)
• キーワード: 骨髄腫 / TGFβ / BMP-2 / アポトーシス

研究概要

骨髄腫は,骨髄に原発する形質細胞の悪性腫瘍で,腫瘍細胞の産生する異常免疫グロブリンや破骨細胞活性化因子Osteoclast activating factor OAF(IL-1,IL-6,TNFβ)により,極めて多彩な臨床症状を呈する。本症は,高齢者に多く,OAF産生に伴う骨吸収により,病的骨折を併発しやすく,患者の自立度(ADL)やQuality of Life(QOL)を著しく低下させる。口腔内・下顎骨の原発やアミロイドーシスによる巨舌macroglossiaなどの口腔内病変をはよく知られており,歯科口腔外科領域においても重要な疾患である。しかし,これまでのところ,高齢者にも施行しうるような安全性の高い,また治癒の期待できるような治療法は確立されていない。
本研究において我々は,transforming growth factor-β(TGF-β)ファミリーメンバーであるBMP-2の骨髄腫細胞の増殖と生存に及ぼす効果を解析した。ヒト骨髄腫培養細胞6株および6例の患者より分離した骨髄腫細胞においてBMP-2による増殖抑制とアポトーシス誘導がみられた。さらに、これらの細胞内分子シグナルを解析し、BMP-2の増殖抑制に関しては、p21^<CIP1/WAF1>とp27^<KIP1>の発現レベルの増加とRbの低リン酸化がみられ、アポトーシス誘導に関しては、Bcl-X_Lの発現レベルの低下が観察され、これらの遺伝子発現の変化の関与が示唆された。Bcl-X_Lの発現レベルの低下にかんしては、STAT3によるBcl-X_L転写をBMP-2が抑制することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kinjo,K. et al.: "Arsenic trioxide ( As_2O_3 )-induced apoptosis in retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia in vivo and in vitro"Leukemia. 14. 431-438 (2000)
• [文献書誌] Yamato,K. et al.: "Dissociation of bone morphogenetic protein-mediated growth arrest and apoptosis of mouse B cells by HPV-16 E6/E7"Exp.Cell Res.. 257. 198-205 (2000)
• [文献書誌] Kawamura,C. et al.: "Boene morphogenetic protein-2 induced apoptosis in human myeloma cells with modulation of STAT3"Blood. 96. 2005-2011 (2000)
• [文献書誌] Hashimoto,S. et al.: "Intracellular apoptosis-inducing factor is induced by a vacuolar type H^+-ATPase inhibitor in B lineage cells"J.Cell.Physiol.. 186. 65-72 (2001)
• [文献書誌] Okahashi,N. et al.: "Osteoclast differentiation is associated with transient upregulation of cyclin-dependent kinase inhibitors p21^<WAP1/CIP1> and p27^<XIP1>"J.Cell.Biochem.. 80. 339-345 (2001)
• [文献書誌] Fukuchi,Y.: "Mcl-1, an early-inducible molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML"Oncogene. (in press). (2001)