| 研究課題/領域番号 |
12557211
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
市川 厚 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)
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| 研究分担者 |
丸山 隆幸 小野薬品工業(株), 創薬第1研, 研究員
浜中 信行 小野薬品工業(株), 薬化学研, 研究員
杉本 幸彦 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | プロスタグランジン / 受容体サブタイプ / 情報伝達 / ジーンターゲティング / COX-2 / 大腸癌 / 大腸炎 / 受容体遮断薬 |
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| 研究概要 |
【京都大学グループの成果】 1.受容体遺伝子欠損による各プロスタノイド受容体の病態機能評価: 4種類のEPサブタイプ受容体欠損マウスを作製し、それらを用いて受容体の生理機能を評価した。その結果、EP2はApcノックアウトマウスにおける大腸ポリープの形成時にCOX-2に由来して産生されるPGE2が作用する主たるPGE受容体であることを明らかにし、その作用機序としてVEGF産生亢進、COX-2誘導のポジティブフィードバック亢進が示唆された。またEP4はデキストラン硫酸投与による大腸炎モデルにおいて、上皮再生の亢進作用、白血球及びリンパ球の活性化抑制作用により、炎症抑制作用を発揮することを明らかにした。
2.プロスタノイド受容体EP3による新しい情報伝達系: EP3受容体は従来、Giタンパクと共役し、細胞内cAMP濃度上昇を抑制すると考えられてきた。ところで、EP3にはC末端のみ異なる複数のイソフォームが存在するが、これらイソフォームはアゴニスト依存的なGiの活性化効率が異なる点が指摘されてきた。今回、我々は、COS細胞に発現したEP3受容体が他のGs活性に対してこれを亢進させる機能を有することを発見し、この機能はC末端の構造によらず全てのイソフォームにおいて同様に認められたことから、EP3の生理機能の一端を担う可能性が考えられた。
【小野薬品工業(株)研究所グループの成果】 3.4種類あるPGE2受容体サブタイプの遺伝子クロンを発現させた動物細胞を用いて、従来困難とされていたEP4受容体に特異的な遮断薬を開発した。代表的な化合物として、ONO-AE2-227、ONO-AE3-208を発見した。これら薬物は、その選択性において既知物質をはるかに凌ぐ。
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