| 研究課題/領域番号 |
12557212
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
高倉 喜信 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30171432)
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| 研究分担者 |
山下 富義 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (30243041)
山岡 清 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (50109013)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | 固形腫瘍 / ドラッグデリバリーシステム / 局所投与 / 遺伝子治療 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / プラスミドDNA |
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| 研究概要 |
癌化学療法あるいは癌遺伝子治療において、治療目的に投与する抗癌剤や遺伝子の作用を集中させ全身的副作用を軽減することを目的に、固形腫瘍を対象に腫瘍支配動脈を介してあるいは腫瘍組織内に直接、これらの薬物を投与する方法が試みられており、簡便かつ実用性の高い投与方法として注目を集めている。本アプローチの最適化を目指して、種々のデリバリーシステムの開発も活発に進められているが、十分な成果は得られていない。投与した薬物の物理化学的性質、腫瘍局所での薬物動態と効果や毒性との関連などを的確に把握し、得られた情報に基づいて合理的なデリバリー戦略を構築することが必要と考えられるが、腫瘍局所における薬物動態に関する情報は極めて乏しいのが現状である。そこで本研究では、局所投与によりヒト固形腫瘍へ抗癌剤や遺伝子医薬品を効率よくデリバリーする技術を開発するために必要不可欠な腫瘍局所での薬物動態を評価するための実験解析系確立を試みた。まずラット単離腫瘍灌流実験系を用い、第2世代アンチセンスオリゴヌクレオチドの腫瘍内動態を評価した。動脈内定速注入あるいは腫瘍内直接投与実験を行った結果、体内動態の観点から本化合物の有用性が証明された。また、プラスミドDNAをモデルとしてマウス固形腫瘍の系で検討を行った結果、水溶液の形で腫瘍内投与した際、一部がリンパ系を介して吸収されること、有意な遺伝子発現が得られることが示され、特別なデリバリーシステムを適用しないプラスミドDNAの水溶液投与が腫瘍内投与方法の一つとして有用である可能性が示された。以上、本研究では固形腫瘍をターゲットとしたアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびプラスミドDNAの局所投与時の動態関して新たな基礎的知見が得られ、動態制御法を構築するための有用な指針を確立することができた。
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