高選択的CXCR4-ケモカイン受容体拮抗剤を基盤分子とする新規抗HIV剤の創製

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557218
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
• 研究分担者: 山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (00094053) ; 玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182) ; 大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973) ; 西村 紀 島津製作所, 部長(リサーチフェロー)
• キーワード: T140 / spring8 / CXCR4拮抗剤 / HIVプロテアーゼ阻害剤 / HIV-cell融合阻害剤 / 多剤耐性克服型抗HIV剤 / 二価官能性抗HIV剤 / gp41

研究概要

前年度における研究成果、を踏まえで以下の研究を実施した。
1)T140の立体構造と必須Pharmacophoreに関する情報を基に更なる低分子化を計り、環状ペンタペプチドをテンプレートにしたFocused Libraryを構築した。
2)機能性CXCR4を発現した酵母の評価系を用いてT140とCXCR4の相互作用部位を分子レベルで解析し、CXCR4上7個の重要なアミノ酸を同定した。
3)T140誘導体のPharmacokineticsを解析し、hu-SCID mouseを用いるin vivo評価系で有効な抗HIV活性を有する化合物4F-Benzoyl-TN14003を見いだした。
4)生体内安定型ペプチド性CXCR4拮抗剤、TZ14004、を薬物標的ベクターとして利用した二価官能性抗HIV剤の分子設計と合成を行い、既存の抗HIV剤の毒性の軽減と投与量の軽減を計った。
5)新たに見いだしたgo41標的HIV-Cell融合阻害剤SC-34EKとN-36ペプチドの共結晶化に成功し、Spring8で結晶構造を明らかにした。
6)多剤耐性克服型ペプチド性プロテアーゼ阻害剤の完全非ペプチド化に成功した。

研究成果

• [文献書誌] K.Kanbara, et al.: "Biolocigal and Genetic Characterization of a Human Immunodeficiency Virus Strain Resistant to CXCR4 Antagonis T134"Aids Res. Human Retroviruses. Vol.17. 615-622 (2001)
• [文献書誌] H.Tamamura, et al.: "Development of Specific CXCR4 Inhibitors Possessing High Selectivity Indexes as Well as Complete Stability in Serum Based on an Anti-HIV Peptide T140"Bioorg. Med. Chem. Lett.. Vol.11. 1897-1902 (2001)
• [文献書誌] N.Fujii, et al.: "Peptide-lead CXCR4 Antagonists with High Anti-HIV Activity"Current Opinion in Investigational Drugs.. Vol.2. 1198-1202 (2001)
• [文献書誌] T.Egawa, et al.: "The Earliest Stages of B Cell Development Require a Chemokine Stronol Cell-Derived Factor SDF-1/Pre-B Cell Growth-Stimulating Factor"Immunity. Vol.15. 323-334 (2001)
• [文献書誌] H.Tamamura, et al.: "Synthesis and Evaluation of Bifunctional Anti-HIV Agents and Specific CXCR4 Antagonists-AZT Conjugation"Bioorg. Med. Chem. Lett.. Vol.9. 2179-2187 (2001)
• [文献書誌] T.Tanaka, et al.: "A Unique Monoclonal Antibody Recognizing the Third Extracellular loop of the Human CXCR4 Induces Lymphocyte Agglutination and Enhances Human Immunodeficiency Virus Type-1-Mediated Syncytium Formation and Productive infection"J. Virology. Vol.75. 11534-11543 (2001)