| 研究課題/領域番号 |
12557218
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
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| 研究分担者 |
山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (00094053)
玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
黒川 勉 武田薬品工業, 戦略研究室, 室長
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2003
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| キーワード | HIV進入阻害剤 / CXCR4ケモカインレセプター / T細胞指向性HIV / T140 / 多剤耐性HIV / 低分子化 / 膜融合阻害剤 / de novo分子設計 |
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| 研究概要 |
T細胞指向性HIV(X4-HIV)のcoreceptorであるケモカインレセプターCXCR4のペプチド性拮抗剤T140を基盤分子としたエイズ治療薬の開発研究を行った。著者らはT140の作用機序の厳密な評価を行うとともに、T140がDe Clercqらの見い出したCXCR4阻害剤AMD3100と交差耐性を示さないことを明らかにした。さらに、T140を新たなリード化合物として、その立体構造解析、pharmacophore解析を行い、これを参考にしてT140誘導体のさらなる高活性化および生体内安定化、部分的非ペプチド化、低分子化を行った。T140は、CXCR4(wild type)やCXCR4 mutant(constitutive active mutant)に対して、inverse agonistとして働くが、AMD3100やALX40-4C(Doranz et al.)はpartial agonistとして働くことを発見し、T140誘導体の他とは違う長所(アゴニスト活性のシグナルを全く流さない)を見い出した。また、独自のde Novo分子設計により、同じくHIV侵入阻害剤であるgp41標的型HIV-cell膜融合阻害剤SC34(EK)誘導体を創出した。以上我々は、T140とSC34を基盤分子として低分子化および非ペプチド化を行い、多剤耐性HIVの克服が可能な医薬品の開発研究を推進した。
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