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2003 年度 研究成果報告書概要

高選択的CXCR4-ケモカイン受容体拮抗剤を基盤分子とする新規抗HIV剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 12557218
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 医薬分子機能学
研究機関京都大学

研究代表者

藤井 信孝  京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)

研究分担者 山本 直樹  東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (00094053)
玉村 啓和  京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
大高 章  京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
黒川 勉  武田薬品工業, 戦略研究室, 室長
研究期間 (年度) 2000 – 2003
キーワードHIV進入阻害剤 / CXCR4ケモカインレセプター / T細胞指向性HIV / T140 / 多剤耐性HIV / 低分子化 / 膜融合阻害剤 / de novo分子設計
研究概要

T細胞指向性HIV(X4-HIV)のcoreceptorであるケモカインレセプターCXCR4のペプチド性拮抗剤T140を基盤分子としたエイズ治療薬の開発研究を行った。著者らはT140の作用機序の厳密な評価を行うとともに、T140がDe Clercqらの見い出したCXCR4阻害剤AMD3100と交差耐性を示さないことを明らかにした。さらに、T140を新たなリード化合物として、その立体構造解析、pharmacophore解析を行い、これを参考にしてT140誘導体のさらなる高活性化および生体内安定化、部分的非ペプチド化、低分子化を行った。T140は、CXCR4(wild type)やCXCR4 mutant(constitutive active mutant)に対して、inverse agonistとして働くが、AMD3100やALX40-4C(Doranz et al.)はpartial agonistとして働くことを発見し、T140誘導体の他とは違う長所(アゴニスト活性のシグナルを全く流さない)を見い出した。また、独自のde Novo分子設計により、同じくHIV侵入阻害剤であるgp41標的型HIV-cell膜融合阻害剤SC34(EK)誘導体を創出した。以上我々は、T140とSC34を基盤分子として低分子化および非ペプチド化を行い、多剤耐性HIVの克服が可能な医薬品の開発研究を推進した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (14件)

  • [文献書誌] A.Otaka, N.Fujii, et al.: "Remodeling of gp41-C34 Peptide Leads to Highly Effective Inhibitors of the Fusion of HIV-1 with Target Cells."Angew.Chem.Int.Ed.. 41(16). 2937-2940 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Prossessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based on T140 Derivatives"Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] N.Fujii, H.Tamamura, et al.: "Molecular-Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation- and Sequence-Based Libraries."Angew.Chem.Int.Ed.. 42(28). 3251-3253 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] J.O.Trent, N.Fujii, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer."FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] N.Fujii, H.Tamamura, et al.: "The Therapeutic Potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV."Expert Opin.Investig.Drugs. 12(2). 185-195 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] W.Zhang, Z.Wang, J.L.Murray, N.Fujii, J.Broach, S.C.Peiper: "Chemokine Roles in Immunoregulation and Disease"Springer. 125-152 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] A.Otaka, N.Fujii, et al.: "Remodeling of gp41-C34 Peptide Leads to Highly Effective Inhibitors of the Fusion of HIV-1 with Target Cells."Angew. Chem. Int. Ed.. 41. 2937-2940 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Possessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based. on T140 Derivatives."Org. Biomol. Chem.. 1. 3656-3662 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] N.Fujii, H.Tamamura, A.Otaka, et al.: "Molecular-Size Reduction of a Potent CXCR4-Chemokine, Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation and Sequence-Based Libraries."Angew. Chem. Int. Ed.. 42. 3251-3253 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] L O.Trent, N.Fujii, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J. Biol. Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] H.Tamamura, N.Fujii, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer."FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] N..Fujii,.H.Tamamura, et al.: "The Therapeutic Potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV."Expert Opin. Investig. Drugs. 12. 185-195 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] W.Zhang, Z.Wang, J.L.Murray, N.Fujii, J.Broach, S.C.Peiper: "Functional Expression of CXCR4 in S. cerevisiae: Development of Tools for Mechanistic and Pharmacologic Studies."Chemokine Roles in Immunoregulation and Disease. (Springer), 45. 125-152 (2004)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2005-04-19  

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