新しい作用メカニズムをもつ抗動脈硬化薬の創製

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557220
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
• 研究分担者: 石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203) ; 宮崎 章 熊本大学, 医学部, 講師 (70253721) ; 國安 明彦 熊本大学, 薬学部, 助教授 (90241348) ; 西 孝夫 大塚製薬, 徳島第2工場・医薬生産部, 研究室・室長 ; 三戸 邦郎 三井化学, マテリアルサイエンス研究所・計算科学室, 室長
• キーワード: スルホニルウレア / グリベンクラミド / マクロファージ / CD36 / ACAT阻害作用 / コレステロール代謝 / スカベンジャー受容体

研究概要

従来、糖尿病治療薬としてのみ認識されていたスルホニルウレア(SU)剤、glibenclamide(GB)の新しい作用として、コレステロール代謝や脂質代謝との関連から研究しているが、本年度は以下の成果を得た。
(1)マクロファージにおいて、コレステロール代謝に深く関わるキー酵素ACATの活性がGBにより阻害されるとの興味深い知見をふまえ、いくつかの新規SUアナローグの比較を行った結果、有望な化合物が見つかってきた。より力価の高い化合物の設計・合成を進めるとともに、特許申請の検討を始めた。
(2)従来、考えられなかった脂肪細胞においても、酸化LDLの取り込み・分解が認められ、しかもそれはCD36(=FAT)を介することを証明した。このスカベンジ機能にGBがどのような効果を示すのか、検討を開始した。
(3)さらに、制がん剤の多剤耐性に深く関わるグルタチオン抱合反応および薬剤排出ポンプ活性をもGBが阻害するという興味深い知見を得た。制がん剤の有効活用の点から、より力価の高い化合物の設計・合成を進めるとともに、特許申請の検討を始めた。

研究成果

• [雑誌論文] Efficient identification of photolabeled amino acids by immuno-purification and mass spectrometry. (2002)
  • 著者名/発表者名: K.Kawahara, et al.
  • 雑誌名: Biochem.J. (in press)
• [雑誌論文] Novel wasp toxin discriminates between neuronal and cardiac sodium channels. (2001)
  • 著者名/発表者名: E.Kinoshita, et al.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 59 ページ: 1457-1463
• [雑誌論文] Asymmetric arrangement of auxiliary subunit of skeletal muscle L-type Ca^<2+> channel. (2001)
  • 著者名/発表者名: K.Murata, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 282 ページ: 284-291
• [雑誌論文] CD36 functions as a receptor for advanced glycatioin end products. (2001)
  • 著者名/発表者名: N.Ohgami, et al.
  • 雑誌名: Ann.N.Y.Acad.Sci. 947 ページ: 350-355
• [雑誌論文] Induction of CHOP and apoptosis by nitric oxide in p53-defecient microgrial cells. (2001)
  • 著者名/発表者名: K.Kawahara, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 506 ページ: 135-139
• [雑誌論文] Co-induction of argininosuccinate-synthetase, CAT-2, and NOS in activated microglial cells. (2001)
  • 著者名/発表者名: K.Kawahara, et al.
  • 雑誌名: Mol.Brain Res. 90 ページ: 165-173