薬物使用に与えるグレープフルーツジュースの影響、予測と利用

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12557225
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山添 康 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00112699)
• 研究分担者: 大橋 京一 浜松医科大学, 教授 (20137714) ; 福田 勝行 田辺製薬株式会社, 研究員 ; 永田 清 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80189133)
• キーワード: グレープフルーツジュース / 薬物相互作用 / 薬物代謝 / 酵素相互

研究概要

グレーフルーツジュース摂取は多くの薬物の動態に影響し、薬物相互作用の原因となることは良く知られている。報告者ら見出した代謝阻害因子のGF-I-1およびGF-I-4の作用機序について検討して、これら阻害物質は小腸のCYP3A4蛋白含量を低下させること、またこの失活は代謝酵素系と接触時間に依存することから代謝中間体の生成によることが明かとなった。構造の異なるフラノクマリンーイソプレン誘導体を用いた実験でもこのことを確認した。本相互作用は肝ではなく、小腸のCYP3A4活性と関連する。このためヒトCYP3A4,5'上流域の配列を持つベクターを作成し、そのHepG2およびLS174T細胞への導入によって誘導(転写活性化)の測定が可能な系を作成し、リファンピシン等による誘導が可能なことを確認した。近くGF-I-1等の転写活性化への影響を測定する予定である。食品中に含まれる癌原物質Ph1Pのラットヘの投与試験において標的器官である大腸の遺伝子損傷にジュース摂取は影響し、遺伝子損傷を抑制することを見出した。現在、発癌抑制の機序についても検討を続けている。

研究成果

• [文献書誌] S.Matsumoto: "Involvement of multiple human cytochrome P450 in the liver microsomal metabolism of astemizole and a comparison with terfenadine"Br. J. Clin. Pharmacol. 51. 133-142 (2001)
• [文献書誌] L.-Q.Guo: "Inhibitory potential of herbal medicines on human cytochrome P450-mediated oxidation : Properties of Umbelliferous or Citrus crude drugs and their relative prescriptions"Jpn. J. Pharmacol. 85. 399-408 (2001)
• [文献書誌] M.Furukawa: "Adenovirus vector-mediated reporter system for in vivo analyses of human CYP3A4 gene activation"J.Biochem.. 131. 71-78 (2002)
• [文献書誌] M.Ogino: "Selective suppressions of human CYP3A form, CYP3A5 and CYP3A7, by troglitazane in HepG2 cells"Drug Metabol. Pharmacokin. 17. 42-46 (2002)
• [文献書誌] M.Miyata: "Suppression of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine-induced DNA damage in rat colon after grapefruit juice intake"Cancer Lette. (in press). (2002)