ナルコレプシーの原因遺伝子としてのオレキシンの機能解析と新しい治療戦略の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12558090
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• 研究分担者: 伊原 正樹 萬有製薬株式会社, 創薬研究所, 副所長 ; 林 友二郎 第一サントリーファーマ株式会社, 医薬開発研究所, 主席研究員 ; 石田 康 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (20212897)
• キーワード: ナルコレプシー / オレキシン / 視床下部外側野 / 脳幹ノモアミン系 / 遺伝子異常 / 免疫染色 / in situ hybridization / ノックアウトマウス

研究概要

胃から分泌されたグレリンの摂食亢進と成長ホルモン分泌促進に関する情報は、胃に分布する迷走神経求心路を介して、脳に伝達されることを明らかにした。グレリン受容体は迷走神経節で合成され、迷走神経求心路により胃に輸送される。胃内分泌細胞から分泌されるグレリンは受容体に結合後、迷走神経求心路の電気活動を抑制することにより、情報を延髄へ伝達する。この情報は延髄の弧束核で別のニューロンを経由し、最終的に視床下部のneuropeptide Y(NPY)ニューロンやgrowth hormone releasing hormone(GHRH)ニューロンへ伝達される(Gastroenterology 2002)。グレリンの産生と分泌は、絶食やインスリンおよびレプチン投与で促進され、摂食やグルコース負荷で抑制されたヒト血漿グレリン濃度は体格比と逆相関し、神経性食思不振症のようなやせで高く、肥満者で低い。またヒトでの概日リズムの研究により、グレリンが各食前に増加し、末梢から脳へ空腹情報を伝える液性因子であることを指摘した(J Clin Endocriol Metab 2002)。グレリンの脳内での摂食調節回路網を解析するために、視床下部外側野で産生される2つの摂食亢進ペプチドオレキシンとmelanin-concentrating hormone(MCH)との解剖学的、機能的連関を検討した。グレリン神経線維はオレキシンニューロンに直接投射し、その電気活動を亢進した。グレリンによる摂食亢進作用は、オレキシン系の遮断により減少した。一方、MCH系の遮断はグレリン作用に影響しなかった。オレキシンノックアウトマウスでは、グレリンによる摂食亢進作用は野生型より有意に低かった。グレリンの摂食亢進は、オレキシンニューロンとの直接的な経路によっても生じることを明らかにした(Endocrindogy 2003)。G蛋白結合型オーファン受容体GPR66の内在性リガンドがニューロメジン Uであることを示した。ニューロメジンUのエネルギー代謝冗進や褐色脂肪細胞における交感神経活動刺激作用ならびにバゾプレシンとオレキシンの分泌促進作用を明らかにした。ニューロメジンUのニューロンは、視床下部弓状核に存在し、CRHニューロンに投射してCRH系を介して摂食抑制やストレス反応に機能している(Endocriology 2002)。ニューロメジンUの中枢投与は、視床下部のCRH系を介して胃酸分泌と胃運動を低下させた(Am J Physiol 2003)。

研究成果

• [文献書誌] Mondal MS, Nakazato M, Matsukura S: "Characterization of orexins (hypocretins) and melanin-concentrating hormone in the genetically obese mice"Regul Pept. 104. 21-25 (2002)
• [文献書誌] Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Guan J, Wang Q, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato: "Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway"Endocrinology. 144. 1506-1512 (2003)
• [文献書誌] Yoshihara F, Kojima M, Hosoda H, Nakazato M, Kangawa K: "Ghrelin : a novel peptide for growth hormone release and feeding regulation"Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 5. 391-395 (2002)
• [文献書誌] Date Y, Murakami N, Toshinai K, Matsukura S, Nijima A, Matsuo H, Kangawa K, Nakazato M.: "The role of the gastric afferent vagal nerve in ghrelin-induced feeding and growth hormone secretion"Gastroenterology. 123. 1120-1128 (2002)
• [文献書誌] Date Y, Nakazato M, Hashiguchi S, Dezaki K, Mondal MS, Hosoda H, Kojima M, Kangawa K, Arima T, Matsuo H, Yada T, Matsukura S.: "Ghrelin is present in pancreatic α-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion"Diabetes. 51. 124-129 (2002)
• [文献書誌] Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, Date Y, Mondal MS, Tanaka M, Nozoe S, Hosoda H, Kangawa K, Matsukura S.: "Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion"J Clin Endocrinol Metab. 87. 240-244 (2002)
• [文献書誌] 中里雅光: "Annual Review 内分泌・代謝"金澤康徳、武谷雄二、開原久彦、山田信博. 294 (2002)