| 研究課題/領域番号 |
12558097
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
実験動物学
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| 研究機関 | (財)実験動物中央研究所 |
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研究代表者 |
大西 保行 (財団法人)実験動物中央研究所, 腫瘍研究室, 室長 (70201382)
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| 研究分担者 |
玉置 憲一 (財団法人)実験動物中央研究所, 副所長 (50055860)
臼居 敏仁 (財団法人)実験動物中央研究所, 医薬品評価センター, センター長 (10311234)
日置 恭司 (財団法人)実験動物中央研究所, 飼育技術研究室, 室長 (80208735)
岡田 全司 国療近畿中央病院, 臨床研究センター, 部長 (40160684)
新井 敏郎 日本獣医畜産大学, 獣医生理化学教室, 助教授 (70184257)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | H-ras / IL-6 / トランスジェニック / ノックアウト / bigenic / がん予防 / マウス / ウレタン |
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| 研究概要 |
がんの一次予防と、進展の予防を目標とした薬剤や予防法を評価するための動物実験システムを確立する。発がん予防などの評価、すなわち薬効の評価系では、薬剤や予防法の多様な開発戦略に対応するために、臓器特異的ながん発生の各種の動物モデルが求められる。また、この系では、極めて短期間に100%がんが発生し、また、発生頻度、腫瘤の大きさや組織型などの様々なファクターが各々の動物モデルで均一であることが望まれる。ヒトH-rasのトランスジェニック動物であるTg-rasH2マウスが各種の遺伝毒性/非遺伝毒性がん原性物質に対して、短期に発がん感受性を示すことを明らかにしてきた。本研究では、がん易発性の遺伝子操作マウスをもとに、臓器特異的な発がんを誘発するがん原性物質を選択的に投与し、がんの発生が臓器特異的な各種の実験系を作製した。そして、これらの実験系において発生した腫瘍細胞における導入遺伝子の発現や変異状況の解析を中心とした発がんメカニズムの解明を行うとともに、これら実験系を用いたがん予防薬/法の評価システムの開発を試みた。
まず、本マウスにウレタンを投与することによってきわめれ短期に100%肺腫瘍が発生するモデルを開発した。このモデルの発がん機構を解明する目的で、本発生腫瘍およびビニルカーボネート誘発腫瘍における導入遺伝子H-rasの変異を解析した。その結果、ほとんどの両物質誘発腫瘍は、H-rasのcodn61変異を示しており、導入遺伝子変異の発がんにおける意義が示唆された。この肺がん発症マウスにIL-6関連遺伝子治療(IL-6gene + IL-6レセプターgene + gp130gene)を行い、肺がんの治療効果と予防効果を解析した。その結果肺がん発症の有意差をもって予防効果のみならず、治療効果も示すことを明らかにした。しかもウレタン投与後14〜28日の後期にIL-6関連遺伝子を投与しても治療効果を示した。
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