新しいpH応答型ブロック共重合体ミセルの開発とそのガン標的治療への展開

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12558102
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 原田 敦史 東京大学, 大学院・工学系研究科, 助手 (50302774)
• 研究分担者: 福島 重人 日本化薬株式会社, 医薬品事業本部, 主任研究員 ; 片岡 一則 東京大学, 大学院・工学系研究科, 教授 (00130245)
• キーワード: 高分子ミセル / ブロック共重合体 / pH応答性 / アゾメチン結合 / ポリエチレングリコール / 制ガン剤 / アドリアマイシン / 標的指向性

研究概要

(1)ブロック共重合体の合成と薬物の導入:片末端に1級アミノ基を有するポリエチレングリコール(PEG)を開始剤として、β-ベンジル-L-アスパルテートN-カルボン酸無水物(BLA-NCA)の開環重合を行い、PEG-PBLAブロック共重合体を得た。ブロック共重合体側鎖のベンジル基をヒドラジド基に変換し、ヒドラジド基と反応可能な活性カルボニル基を有する制ガン剤であるアドリアマイシン(ADR)をアゾメチン結合を介してブロック共重合体に導入した。構造の確認は^1H-NMR測定で行い、ADRの導入は逆相液体クロマトグラフィーで確認された。また、酸性条件下においてアゾメチン結合の可逆性評価した結果、ADRが時間経過に伴い、放出されることが確認された。
(2)標的指向性分子導入可能なヘテロ2官能性ポリエチレングリコールの合成:項目(1)において検討を行ったpH応答型ブロック共重合体の更なる機能化のために、項目(1)のブロック共重合体の末端に標的指向性分子(リガンド)の導入可能な官能基を導入するためのPEGの合成を検討した。3,3-diethoxypropanolを開始剤として、ethylene oxideを開館重合させ、停止反応をmethansulfonyl chlorideで行うことにより、acetal基とmethansulfonyl基を有するヘテロPEGが得られた。このヘテロPEGをアンモニア処理することによってmethansulfonyl基を1級アミノ基に変換可能であることが確認された。このようにして得られたヘテロPEGのα-末端にアルデヒド基への変換が可能なアセタール基であることから、ω-末端に1級アミノ基から項目(1)と同様にBLA-NCAを重合させることにより、標的指向性分子導入可能なブロック共重合体が合成可能であると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] A.Harada,H.Togawa,K.Kataoka: "Physicochemical Properties and Nuclease Resistance of Antisense-Oligonucleotides Entrapped in the Core of Polyion Complex Micelles Composed of Poly (ethylene glycol)-Poly (L-lysine) Block Copolymers"European Journal of Pharmaceutical Science. (In press).
• [文献書誌] A.Harada,K.Kataoka: "Pronounced activity of enzymes through the incorporation into the core of polyion complex micelles made from charged block copolymers"J.Controlled Release. (In press).
• [文献書誌] Y.Akiyama,A.Harada,Y.Nagasaki,K.Kataoka: "Synthesis of poly(ethylene glycol)-block-poly (ethyleneimine) possessing an acetal group at the PEG end"Macromolecules. 33(16). 5841-5845 (2000)
• [文献書誌] S.Cammas-Marrion,M.M.Bear,A.Harada,Ph Guerin,K.Kataoka: "New macromolecular micelles based on degradable amphiphilic block copolymers of malic acid and malic acid ester"Macromol.Chem.Phys.. 201(3). 355-364 (2000)
• [文献書誌] 原田敦史,片岡一則: "ウイルス構造に啓発されたドラッグデリバリー用デバイスの創製"蛋白質・核酸・酵素. 8 (2000)
• [文献書誌] K.Kataoka,A.Harada,Y.Nagasaki: "Block copolymer micelles for drug delivery : Design,characterization and biological significance"Adv.Drug Delivery Review. 19 (2001)