腎線維化に係わるマクロファージ群の機能的役割の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12660287
• 研究機関: 大阪府立大学
• 研究代表者: 山手 丈至 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 助教授 (50150115)
• 研究分担者: 塚本 康浩 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 助手 (90305657) ; 岡田 利也 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 講師 (00169111)
• キーワード: 腎線維化 / 浸潤マクロファージ / 固着マクロファージ / 樹状細胞 / ラットモデル / イヌ萎縮腎 / 組織球性肉腫 / 培養細胞

研究概要

マクロファージは種々の病変形成において重要な役割を担うが、その機能的な役割については不明な点が多い。我々は、線維化においてマクロファージから産生される種々のサイトカインが筋線維芽細胞の誘導を惹起し、その結果線維化が進行することを示してきた。本研究課題においては、さらに以下のことを明らかにした。
1.腎線維化モデルの作成:F344ラットに抗癌剤であるシスプラチンを投与することにより尿細管傷害後の腎間質線維化モデルの作成に成功した。その線維化において、アポトーシス、NO、及びTGF-βが係わること、さらにED1陽性の浸潤マクロファージがこれらの病変形成において中心的な役割を担うことを示した。また、慢性のラット腎線維化病変においてはED1陽性のマクロファージ以外に、ED2陽性の固着マクロファージやOX6陽性の樹状細胞(マクロファージの1亜群)が係わることも明らかにした。
2.心筋線維化におけるマクロファージ群の出現:腎線維化病変と比較する目的で、ラット心筋線維化病変を作成した。この線維化においてはED1陽性細胞が初期に出現し、ED2陽性固着マクロファージは病変の後期、すなわち瘢痕形成において重要な役割を担う可能性が示された。
3.イヌの腎線維化病変の解析:剖検で得たイヌの腎線維化病変を解析し、この線維化にはAM-3K陽性マクロファージとリゾチーム陽性マクロファージが係わることが示された。
4.In vitroでのマクロファージ実験系の確立:In vivoの線維化病変において種々のマクロファージ群が出現することが示されたことから、ラットの組織球性肉腫からIn vitroでのマクロファージの実験系(HS-P)の確立を試み、成功した。このHS-Pは、LPS存在下でマクロファージの機能を増強することを明らかにした。この実験系を用いて、さらに線維化に係わるマクロファージ群の機能的役割を追求する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Yamate,J., et al.: "The underlying roles of macrophage populations in myocardial fibrosis"Biomedical Reviews. 10. 89-105 (1999)
• [文献書誌] Laithwaite,JE., et al.: "Enhanced macrophage resistance to Pseudomonas exotoxine A is correlated with decreased expression of the low-density lipoprotein receptor-related protein"Infection and Immunity. 67. 5827-5833 (1999)
• [文献書誌] Yamate,J., et al.: "Distribution of cells immunopositive for AM-3K, a novel monoclonal antibody recognizing human macrophages, in normal and diseased tissues of dogs, cats, horses, cattle, pigs and rabbits"Veterinary Pathology. 37. 168-176 (2000)
• [文献書誌] Yamate,J., et al.: "Cisplatin-induced rat renal interstitial fibrosis ; a possible pathogenesis based on the data"Journal of Toxicologic Pathology. 13. 237-247 (2000)
• [文献書誌] Ide,M., et al.: "Immunohistochemical analysis on macrophages and myofibroblasts appearing in hepatic and renal fibrosis of dogs"Journal of Comparative Pathology. (in press). (2001)
• [文献書誌] Yamate,J., et al.: "Macrophage-like cell line (HS-P) from a rat histiocytic sarcoma"Journal of Comparative Pathology. (in press). (2001)
• [文献書誌] Yamate,J., et al.: "Effects of lipopolysaccharide on a macrophage-like cell line from a rat histiocytic sarcoma(in press)"Journal of Comparative Pathology. (2001)