腎線維化に係わるマクロファージ群の機能的役割の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12660287
• 研究機関: 大阪府立大学
• 研究代表者: 山手 丈至 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 助教授 (50150115)
• 研究分担者: 塚本 康弘 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 助手 (90305657) ; 桑村 充 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 講師 (20244668)
• キーワード: 腎線維化 / 浸潤マクロファージ / 固着マクロファージ / 樹状細胞 / ラットモデル / マクロファージ株 / タウリン / 肝線維化

研究概要

マクロファージは多彩な機能を有する細胞群で、浸潤マクロファージ(単球由来)、固着マクロファージ(組織球)、抗原提示能のある樹状細胞に大別される。本研究では、腎線維化におけるマクロファージ群の出現と機能的特性について解析を行い、さらに腎線維化の軽減実験を行った。
1.慢性的腎線維化病変に出現するマクロファージ群の特性:ラットに腎毒性を有するシスプラチンを長期投与しその後に形成される腎線維化病変において、線維化の初期には浸潤・固着マクロファージが多く出現し、後期においては減少した。一方、樹状細胞は初期と後期どちらにおいて、多くの細胞数が観察された。線維化後期にはリンパ球の反応がしばしぱ認められたことから、MHCクラスIIを発現する樹状細胞の発現がリンパ球の誘導に関わっていることが示唆された。
2.誘発したラット腎線維化病変の軽減実験:シスプラチン誘発ラット腎線維化モデルに、抗酸化効果のあるタウリンを飲水投与したところ、マクロファージ数が減少し、線維化領域も軽減されることが示された。
3.チオアセトアミド誘発肝線維化病変に出現するマクロファージ群の特性:腎線維化に出現するマクロファージ群と比較するために、ラットに肝線維化病変を誘発しその病態を解析した。肝線維化においても、浸潤・固着マクロファージと樹状細胞が出現することが示されたが、その出現時期と部位はマクロファージ群間で違いがあった。また、腎線維化に比べ、固着マクロファージであるクッパー細胞が肝線維化に深く関わることが示された。さらに、樹状細胞が増加しているにも拘わらず、腎線維化とは異なりリンパ球の反応が少ないことが示された。
4. In vitroの線維化機序解明のためのマクロファージ株の確立:腎線維化には樹状細胞が関与することが示された。そこで、ラットの胸腺に自然発生した樹状細胞肉腫から培養細胞株(KB-D8)を確立し、その特性を解析した。KB-D8は、抗原提示能があり、さらに浸潤・固着マクロファージの免疫表現型を現すことが示された。また、LPS添加によりTGF-β1の発現が増強した。以前に確立したラットのマクロファージ株(HS-P)とともに、KB-D8も腎線維化のIn vitro実験系として利用できる。
現在さらに、腎線維化の病理発生機序の解明をIn vivoとIn vitroで試みている。

研究成果

• [文献書誌] Ide, M., et al.: "Emergence of different macrophage populations in hepatic fibrosis, following thioacetoamide-induced acute hepatocyte injury in rats"J.Comp.Pathol.. 128(1). 41-51 (2003)
• [文献書誌] Sato, S., et al.: "Protective effect of taurine against renal interstitial fibrosis of rats induced by cisplatin"N-S.Arch.Pharmaco.. 365(4). 277-283 (2002)
• [文献書誌] Yamate, J., et al.: "Establishment and characterization of transplantable tumor line (KB) and cell lines (KB-P and KB-D8) from a rat thymus-derived dendritic cell sarcoma"Virchows Arch.. 440(6). 616-626 (2002)
• [文献書誌] Yamate, J., et al.: "Participation of different macrophage populations and myofibroblastic cells in chronically developed renal interstitial fibrosis following cisplatin-induced renal injury in rats"Vet.Pathol.. 39(3). 322-333 (2002)
• [文献書誌] Ide, M., et al.: "Macrophage populations, myofibroblastic cells, and extracellular matrix accumulation in chronically-developing rat liver cirrhosis induced by repeated injection of thioacetoamide"J.Toxicol.Pathol. 15(1). 19-29 (2002)