| 研究課題/領域番号 |
12670086
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
小山 豊 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (00215435)
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| 研究分担者 |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
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| キーワード | エンドセリン / アストロサイト / 脳傷害 / 脳機能改善薬 / focal adhesion kinase / 神経栄養因子 |
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| 研究概要 |
エンドセリンによる神経栄養因子産生:ラット培養アストロサイトにおいてエンドセリン(ET)は、神経栄養因子であるGDNFおよびBDNFの転写を促進した。この作用は、ET_B受容体拮抗薬であるBQ788により阻害された。ラット脳室内へのET_B受容体刺激薬Ala-ET-1の持続的投与は、線条体でのGDNFのmRNA量を増加させた。これらの結果は、脳傷害時のET_B受容体活性化が、これら神経栄養因子を介して神経保護的に働くことを示唆する。
エンドセリンによるアストロサイト増殖の機構:ETの増殖作用をfocal adhesion kinase(FAK)との関連で研究し以下の結果を得た。ETは、培養アストロサイトでFAK活性化の指標であるチロシン燐酸化を促進した。このETの作用は、cytochalasin処置により消失することを明らかにし、FAKの活性化には細胞骨格アクチンの裏打ちによる接着斑の形成が必要であることを示した。培養アストロサイトへの外来野生型FAKの導入は、細胞増殖の促進を起こした。一方、ETによるアストロサイトの増殖は、cytochalasin処置およびdominant-negative型FAKの導入により阻害された。細胞周期調節タンパクであるcyclin発現に対するETの作用を検討し、ETはcyclinD1およびD3の増加を起こすことを示した。ETによるcyclinD3の増加は、cytochalasin存在化では生じなかったが、cyclinD1の増加は認められた。野生型FAKを導入されたアストロサイトは、cyclinD3の発現を起こしたが、cyclinD1発現は起こさなかった。これらの結果は、ETによるアストロサイトの増殖がFAKを介したcyclinD3発現により調節されていることを示唆する。
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