気道の機能調節に関わる新規ブラジキニン受容体の解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670094
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 林 泉 北里大学, 医学部, 助教授 (90172999)
• キーワード: ブラジキニン / ブラジキニン受容体 / 気道 / カリクレイン・キニン系

研究概要

気道におけるブラジキニン受容体の生物学的役割を追求するために、モルモットを用いて気道抵抗におけるブラジキニンと神経性ペプチドの機能的共役をin vivoで解析した。麻酔・人工呼吸下でモルモット気管にカテーテルを挿入し、低圧トランスデューサーに接続し、気道抵抗をairway opening pressure(Pao)として測定した。ブラジキニンを静脈内投与すると用量依存的にPaoは増加した。一方モルモット肺ホモジネートのブラジキニン分解活性は中性エンドペプチダーゼ阻害薬のphosphoramidonにより有意に抑制された。phosphoramidonを静脈内持続注入すると、高用量のブラジキニン投与時のPaoは有意に増強された。この増強は知覚神経C繊維からタキキニンを遊離・枯渇させるカプサイシンの前処置により、消失した。そこでブラジキニンと共役する神経性ペプチドを同定すると、phosphoramidonによるPaoの増強は、NK1受容体拮抗薬ではなく、NK2受容体拮抗薬の前投与により抑制された。NK2受容体の内因性リガンドであるニューロキニンAは、NK2受容体リガンドのサブスタンスPよりも低用量でPaoを増加させ、phosphoramidonによりPaoは有意に増強した。さらにブラジキニンの投与により気管肺胞洗浄液中ニューロキニンA量は増加した。これらの結果より、降圧薬として開発候補である中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、ブラジキニンにより遊離されたニューロキニンAの分解を抑制し気道抵抗の増加を引き起こしていることが解析され、両ペプチドの生物学的機能共役が判明した。

研究成果

• [文献書誌] IZUMI HAYASHI: "The role of kinin B1 in the plasma extrd vasation of carrageenin-induced pleurisy"Life Sciences. 70・8. 937-949 (2002)
• [文献書誌] MITSUHIRO HIRATA: "Blockade of bradykinin B2 receptor suppresses acure pancreatitis induced by obstruction of the pancreaticobiliary-duct in rats"British Journal of Pharmacology. 135・1. 29-36 (2002)
• [文献書誌] YOSHITO KAMIJO: "Effect of neutral-endopeptidase inhibitor or bradykinin induced bronchoconstriction"Life Scionces. 70・1. 1-15 (2001)
• [文献書誌] TAKAO IMASAKI: "Nitric Oxide is generated in smooth muscle layer by neurokinin A and counteracts constriction in guined pig airway"Nitric Oxide. 5・5. 465-474 (2001)
• [文献書誌] IZUMI HAYASHI: "Proinflammatory characteristics of a nonpeptide bradykinin mimic, FR 190997, in vivo"British Journal of Pharmacology. 133・8. 1296-1306 (2001)
• [文献書誌] HIDEKI AMANO: "Adenylate cyclase/Protein kirase A signaling pathway enhances angiogenesis through induction of vascular endothelium growth factor in vivo"Japanese Journal of Pharmacology. 87・3. 181-188 (2001)