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Na^+/Ca^<2+>交換輸送体(NCX)は、イオン濃度勾配および膜電位に依存して細胞内外のCa^<2+>とNa^+を交換輸送するトランスポーターである。この輸送体には、心筋に豊富に発現するNCX1、脳・骨格筋に特異的に発現するNCX2およびNCX3の3種の分子種が存在する。本研究では、特異的なNCX阻害薬およびNCX遺伝子改変マウスを用いて、この輸送体が関わる細胞生理及び病態を解明し、このNCX阻害薬の薬物治療応用への可能性を追及することを目的とした。NCX阻害薬(KB-R7943とSN-6)の作用特性を解析したところ、KB-R7943はNCX3に選択性が高く、SN-6はNCX1に選択性が高いことが分かった。そこで、NCX1/NCX3のキメラ解析を行ったところ、両阻害薬は異なる部位に作用することが示された。また、変異解析から、両阻害薬はNCXの活性制御機構の一つであるNa不活性化と関連することが示唆された。KB-R7943を用いた薬理学的な機能解析から、KB-R7943は正常時の心機能や血圧に影響を与えずに、心臓や腎臓の虚血再灌流障害を顕著に改善させる効果を有することが明らかになった。また、NCX1ノックアウトマウスを作成しその機能解析を行ったところ、ヘテロ変異型マウスの心臓および腎臓において虚血再灌流障害が起こりにくいことを見出した。これらの結果は、種々臓器の虚血再灌流時にNCXを介する過剰なCa^<2+>流入が起こり、組織障害が引き起こされることを示すとともに、NCX阻害薬が虚血再灌流障害の予防薬・治療薬として有望であることを示唆している。今後、同様の手法を用いて、他の病態とNCX1の関係を明らかにして行きたいと考えている。
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