生体内ニトロソチオール生成メカニズムの解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670142
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮本 洋一 熊本大学, 医学部, 助手 (20295132)
• 研究分担者: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613) ; 澤 智裕 熊本大学, 医学部, 助手 (30284756) ; 赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
• キーワード: ニトロソチオール / NO / α1-プロテアーゼインヒビター / セルロプラスミン

研究概要

さまざまな生命現象がニトロソチオールをメディエーターとして、あるいはタンパクのS-ニトロソ化反応を介して調節されるという報告が近年急速に増加している。例えば、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の抑制、その他の細胞内外シグナル伝達の制御などが報告されている。また最近、カスペースのように活性中心にシステインを有する酵素のS-ニトロソ化による調節が注目されている。本年度我々は、生体内の主要な血清タンパクの一種α1-プロテアーゼインヒビター(α1PI)が、一酸化窒素(NO)により効率よくS-ニトロソ化され、α1PIには認められないまったく新しい生物活性を発揮することを明らかにした。すなわち、S-ニトロソ化α1PI(S-NO-α1PI)はα1PIの持つセリンプロテアーゼ阻害能を完全に保持しつつ、細菌増殖阻害、血管弛緩、SH-プロテアーゼ阻害、血小板凝集抑制等、α1PIにはない生物活性を発揮し、その活性が他のニトロソチオールと比べて強力であることを見出した。さらに、S-NO-α1PIが培養細胞のアポトーシスを抑制し、in vivoでは虚血再環流後の臓器障害を改善することを見出した。一方、我々は既に、ニトロソチオール生成が銅イオンおよび銅結合タンパクであるセルロプラスミンによって促進されること、特に、セルロプラスミンは生理的条件下でニトロソチオール合成酵素として機能することを明らかにしている。そこで今後さらに、生体内ニトロソチオール生成とその調節メカニズムを解析し、ニトロソチオールを応用した新たな医薬品の開発を目指し研究を進める予定である。

研究成果

• [文献書誌] Akaike,T., et al.: "Viral mutation accelarated by mtric oxide production during intection in vivo"FASEB J.. 14. 1447-1454 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.: "Mechanisms of biological S-nitrosation and its measurement"Free Rad.Res.. 33. 461-469 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.,and Maeda,H.: "Nitric oxide and virus infection"Immunology. 101. 300-308 (2000)
• [文献書誌] Ikebe,N., et al.: "Protective effect of S-nitrosylated α_1-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury"J.Pharmacol.Exp.Therap.. 295. 904-911 (2000)
• [文献書誌] Akizuki,E., et al.: "Role of nitric oxide and superoxide in acute cardiac allograft rejection in rats"Proc.Soc.Exp.Biol.Med.. 225. 151-159 (2000)
• [文献書誌] Sawa,T., et al: "Tyrosine nitration by peroxynitrite formed from nitric oxide and superoxide generated by xanthine oxidase"J.Biol.Chem.. 275. 32467-32474 (2000)
• [文献書誌] Miyamoto,Y., et al.: "Novel functions of human alphal-protease inhibitor affer S-nitrosylation : inhibition of cysteine protease and antibacterial activity"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 918-923 (2000)
• [文献書誌] Miyamoto,Y., et al: "S-nitrosylated human α_1-protease inhibitor"Biochim.biophys.Acta. 1477. 90-97 (2000)
• [文献書誌] Sawa,T., et al.: "Tumor-targeting chemotherapy by a xanthine oxidase-polymer conjugate that generates oxygen-free radicals in tumor tissue"Cancer Res.. 60. 666-671 (2000)
• [文献書誌] Kuwahara,H., et al.: "Helicobacter pylori urease suppresses bactericidal activity of peroxynitrite via carbon dioxide production"Infect.Immun.. 68. 4378-4383 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.,and Maeda,H.: "Nitric Oxide : Biology and Pathobiology, L.J.Ignarro (Ed.)"Academic Press, San Diego. 12 (2000)