エイズ患者に合併する日和見真菌感染症の分子病態に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670261
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 川上 和義 琉球大学, 医学部・附属病院, 講師 (10253973)
• キーワード: 日和見真菌感染症 / クリプトコッカス / IL-18 / IL-12 / IFN-gamma / NK細胞 / NKT細胞 / エイズ

研究概要

本研究で我々は、動物感染モデルを用いてCryptococcus neoformans(Cn)に対する感染防御機構について検討を行っている。各種遺伝子欠損マウスを用いた研究で、Th1系サイトカインであるIFN-γ、IL-12、IL-18がこの順番でCnの感染防御に重要な役割を担うことを明らかにした。IL-18KOマウスでは、IFN-γ産生が減少し、併せてCnに対する遅延型過敏反応が低下した。また、IL-12産生欠如状態においてもCn感染後のIFN-γ産生は完全には消失しなかったが、抗IL-18抗体を投与するとほとんどみられなくなり、感染防御はIFN-γKOマウスと同程度に減弱した。感染IL-12KOマウス由来の脾細胞は再刺激によってIFN-γを全く産生せず、IL-18の投与もこれを回復させなかった。一方、感染IL-18KOマウス由来の脾細胞では、再刺激によるIFN-γ産生は低下しているものの明らかに検出され、IL-18投与によってほぼ完全に回復した。このことから、IL-18自身はCn特異的なTh1細胞の分化を誘導できないが、IL-12による誘導を増強する作用を有することが明らかになった。一方、Cn感染防御におけるNKT細胞の役割を調べるために、Cn静脈感染マウスにNKT細胞の特異的活性化物質であるα-galactosyl ceramide(α-GalCer)を投与してその影響を調べた。α-GalCer投与によってCn感染マウスで脾細胞中にTh1細胞が誘導され、血清中のIFN-γ産生が著明に増強した。その結果、脾及び肺内の生菌数が減少し感染防御の誘導が観察された。これらの反応は、NKT-KOマウスでは消失した。また、感染初期のIFN-γ産生はNK細胞などの自然免疫細胞、後期はTh1細胞によることも明らかにした。次年度では、NKT細胞、NK細胞による自然免疫の成立におけるIL-12やIL-18の役割、さらには獲得免疫の誘導におけるこれら細胞の役割について検討していきたい。

研究成果

• [文献書誌] Kawakami,K. et al.: "Reduced host resistance and Th1 response to Cryptococcus neoformans in interleukin-18 deficient mice"FEMS Microbiology Letters. 186. 121-126 (2000)
• [文献書誌] Kawakami,K. et al.: "IL-18 contributes to host resistance against infection with Cryptococcus neoformans in mice with defective IL-12 synthesis through induction of IFN-γ production by NK Cells."Journal of Immunology. 165. 941-947 (2000)
• [文献書誌] Abe,K. et al.: "Th1-Th2 cytokino kinetics in the bronchoalveolar lavages fluid of mice infected with Cryptococcus neoformans of different virulences"Microbiology and Immunology. 44. 849-855 (2000)
• [文献書誌] Kawakami,K. et al.: "Circulating soluble CD4 directly prevents host resistance and delayed-type hypersensitivity response to Cryptococcus neoformans in mice"Microbiology and Immunology. 44. 1033-1041 (2000)
• [文献書誌] Kawakami,K. et al.: "NK cells eliminate Cryptococcus neoformans by potentiating the fungicidal activity of macrophages rather than by directly killing them upon stimulation with IL-12 and IL-18"Microbiology and Immunology. 44. 1043-1050 (2000)
• [文献書誌] Kawakami,K. et al.: "Activation of Val4^+ natural killer T cells by α-galactosyl ceramide results in development of Th1 response and local host resistance in mice infected with Cryptococcus neoformans"Infection and Immunity. 69. 213-220 (2001)