EBウイルスLMP1による上皮細胞癌化・悪性化機構の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670278
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
• 研究分担者: 吉崎 智一 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (70262582)
• キーワード: EVウイルス / LMP1 / 上皮細胞 / NPC / トランスフォーメイション / MDCK / ets-1 / uPA

研究概要

Latent Membrane Protein-1(LMP1)はEBウイルス感染によるB細胞の不死化に必須であり、またNIH3T3細胞をトランスフォームすることから癌遺伝子と考えられている。臨床的にはLMP1を発現しType II,III Latencyに分類されるバーキットリンパ腫は浸潤性が高いと言われている。本研究では特にLMP1による細胞癌化・悪性化・浸潤性亢進のメカニズムを検討した。
EBウイルスLMP1により腎尿細管上皮細胞由来MDCKをトランスフォームすることに成功した。トランスフォーム細胞は上皮細胞に特有の細胞間接着を喪失して増殖すると共に、ヌードマウス腎臓で腫瘍を形成して高率に肝臓へ転移した。さらにトランスフォーメイションにより発現誘導される浸潤・転移関連遺伝子を検索した結果、uPA遺伝子の発現が亢進していることを見い出した。uPA遺伝子の発現を制御する因子の中で転写因子ets-1の発現が亢進していた。ets-1のDominant Negative型を発現させたところトランスフォーム細胞の形態は変化しなかったが、uPA遺伝子の発現と共に細胞運動性が著しく低下していた。以上の結果よりLMP1は転写因子ets-1の発現を誘導し、ets-1が細胞の運動性亢進しに寄与していることが示唆された。これまでに我々はLMP1がマトリックスメタロプロテアーゼMMP-9の発現を誘導することを見い出しており、また最近c-met遺伝子発現がLMP1によって亢進することを明かとした。今回の細胞運動性の亢進と併せてLMP1は細胞癌化のみならず悪性化に関わる遺伝子を広く制御していることが明かとなった。

研究成果

• [文献書誌] H.Miyamori: "Human membrane type-2 matrix metalloproteinase is defective in cell-associated activation of progelatinase A."Biochem.Biophys.Res.Comm.. 267. 796-800 (2000)
• [文献書誌] K-R.Kim: "Transformation of Madin-Darby canine kidney (MDCK) epithelial cells by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 (LMP1) induces expression of Ets1 and invasive growth."Oncogene. 30. 1764-1771 (2000)
• [文献書誌] H.Yamanaka: "Expression and tissue localization of membrane-types 1, 2, and 3 matrix metalloproteinases in rheumatoid synovium."Lab Invest.. 80. 677-687 (2000)
• [文献書誌] S.Murono: "Aspirin inhibits tumor cell invasiveness induced by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 through suppression of matrix metalloproteinase-9 expression."Cancer Res.. 60. 2555-2561 (2000)
• [文献書誌] H.Miyamori: "Expression of metastasis-associated mts1 gene is co-induced with membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) during oncogenic transformation and tubular formation of Madin Darby canine kidney (MDCK) epithelial cells."Clinical and Experimental Metastasis. 18. 51-56 (2000)
• [文献書誌] T.Yoshizaki: "Elevation of antibody against Epstein-Barr virus genes BRLF1 and BZLF1 in nasopharyngeal carcinoma."J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 126. 69-73 (2000)
• [文献書誌] K.Nakanishi: "Human membrane type-2 matrix metalloproteinase is defective in cell-associated activation of progelatinase A."Human Pathology. 31. 193-200 (2000)
• [文献書誌] Y.Misumi: "An essential cytoplasmic domain for the Golgi localization of Coiled-coil proteins with a COOH-terminal membrane anchor."J.Biol.Chem.. (印刷中).
• [文献書誌] 佐藤博: "肝転移"医学書院. 10 (2000)
• [文献書誌] 佐藤博: "MMPと疾患・基礎と臨床"現代医療社. 6 (2000)
• [文献書誌] 佐藤博: "タンパク質分解・分子機構と細胞機能"シュプリンガー・フェアラーク東京. 9 (2000)
• [文献書誌] 佐藤博: "耳鼻咽喉科免疫アレルギー「発癌と悪性化の分子機構」"日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会. 5 (2000)