クラスII内E領域に規定される自己免疫疾患抑制の機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670309
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
• 研究分担者: 張 丹青 順天堂大学, 医学部, 助手 (40296877)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / MHC class II / H-2-congenicマウス / I-E分子 / I-A分子 / H-2 recombination / 抑制性T細胞

研究概要

我々は、全身性エリテマトーデス(SLE)の発症が組織適合抗原複合体(MHC)の特定のハプロタイプに強く拘束されることを、SLE自然発症モデルマウス系である(NZBxNZW)F1を用いて明らかにしてきた。特に、マウスMHCであるH-2クラスII領域のうち、I-A領域はSLE発症を促進するのに対して、I-E領域は発症抑制に働く可能性を、H-2-congenicマウス系を用いて示した。すなわち、本来のNZB(H-2^d)にH-2^<g2>型を導入したNZB.GD、およびNZW(H-2^z)にH-2^d型を導入したNZW.H-2^d、H-2^<g2>型を導入したNZW.GDマウスを樹立し、これらを適宜交配して、I-A領域がd/dホモ接合性で、I-E分子の発現量の異なる(NZBxNZW)F1マウスを作り、SLE病態を比較した結果、(1)I-E分子の発現量に相関して、SLE病態が抑制され、(2)細胞移入実験で、I-E分子を持つF1マウスのT細胞をI-E分子を持たないF1マウスに移入したところ、後者のF1マウスのSLE発症は強く抑制されることを見出した。さらに分画T細胞を用いた解析を進めた結果、この抑制性T細胞がCD8^+T細胞に属することを新たに見出した。現在、その作用機序の解明を進めている。また、実際にI-E分子の発現が病態抑制に働いているのか、あるいはI-E領域近傍の他の領域が関与しているのかを、クラスIIのI-E領域とクラスIのD領域間にdouble recombinationを起こしたrecombinant-congenicマウス系の樹立を通して確認中である。

研究成果

• [文献書誌] Takasaki, Y., et al.: "Reactivity of anti-PCNA murine monoclonal antibodies and human autoantibodies to the PCNA multiprotein complexes involved in cell proliferation"J. Immunol.. 166. 4780-4787 (2001)
• [文献書誌] Shike, T., et al.: "Susceptibility and negative epistatic loci contributing to type 2 diabetes mellitus and related phenotypes in a KK/Ta mouse model"Diabetes. 50. 1943-1948 (2001)
• [文献書誌] Hirose, S., et al.: "Genetic study of SLE : lessons from mouse models"Mod. Rheumatol.. 11. 262-262 (2001)
• [文献書誌] Jiang, Y., et al.: "Polymorphism and chromosomal mapping of the murine gene for B cell activating factor belonging to the TNF family (BAFF) and association with the autoimmune phenotype"Immunogenetics. 53. 810-813 (2001)
• [文献書誌] Hirose, S., et al.: "Genetic basis of systemic lupus erythematosus"Drug of Today, Prous Science, Barcelona, Spain. (in press). (2002)
• [文献書誌] Shirai, T., et al: "Genome screening for susceptibility loci in systemic lupus erythematosus"Am. J. Pharmacogenomics. 2. 1-12 (2002)