新しい細胞表面機能分子である膜型TNF-αの機能解析と膠原病の病態解明への応用

2001 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 12670429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 堀内 孝彦 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (90219212)
• 研究分担者: 塚本 浩 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (70304772)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• キーワード: サイトカイン / 炎症 / TNF

研究概要

TNF-αは慢性関節リウマチ(RA)をはじめとした自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていることが知られており、従来可溶型TNF-αがその働きの中心を担っていると考えられてきた。可溶型TNF-αは、その前駆体として細胞膜表面にとどまった形の膜型TNF-αとして表出したのち、メタロプロテイナーゼで切断をうけて可溶型として放出される。膜型TNF-αの生理学的機能はほとんど不明であったが、近年その受容体がtype 2 TNF受容体であることが明らかにされ(Cell 1995)、膜型TNF-αの機能が注目されている。われわれは活性化T細胞上に発現している膜型TNF-αが、細胞と細胞の接着を介して標的細胞に作用することにより、可溶型TNF-αと全く異なる様々な免疫応答を惹起することを見いだした。すなわち、T細胞上の膜型TNF-αはautoのB細胞にはたらいて抗体産生を惹起し、また一方では抗TNF-αによりT細胞自身が活性化され、種々のサイトカインが誘導される。今回いただいた助成金を用いて我々はT細胞の表面上に存在する膜型TNF-αの刺激に伴って、T細胞に誘導される生物学的機能についてさらに解析を進め、Eセレクチンが誘導されること、Eセレクチンの誘導には膜型TNF-αの細胞内ドメインの3つのセリン残基は必要ではないことを明らかにした。さらに機能発現に必須の細胞内シグナル伝達経路ならびにシグナル伝達に関与する分子の同定をYeast two-hybrid systemを用いて行った。我々の研究は従来のサイトカインの生理作用が可溶型のみを介するという概念とは全く異なり、細胞膜にとどまった形(膜型)のサイトカインの新しい機能に着目したものであり独創的である。膜型TNF-αは細胞表面機能分子として特に炎症局所での免疫応答をつかさどると考えられ、われわれの研究は新しい視点からの自己免疫疾患の病態解明と治療戦略の構築を可能にすると考える。

研究成果

• [文献書誌] Himeji D et al.: "Characterization of caspase-8L : A novel isoform of caspase-8 that behaves as an inhibitor of the caspase cascade"Blood. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harashima S et al.: "Outside-to-inside signal through the membrane TNF-α induces E-selectin (CD62E) expression on activated human CD4+ T cells"J. Immunol.. 166. 130-136 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sawabe T et al.: "Defect of lck in a patient with common variable immunodeficiency"Int. J. Mol. Med.. 7. 609-614 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yasutomo K et al.: "Mutation in DNASE I in people with systemic lupus erythematosus"Nature Genet.. 28. 313-314 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morita C et al.: "Association of TNF receptor type II polymorphism 196R with systemic lupus erythematosus in the Japanese : Molecular and functional analysis"Arthritis Rheum.. 44. 2819-2827 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kojima T et al.: "Analysis of Fas ligand gene mutation in patients with systemic lupus erythematosus"Arthritis Rheum.. 43. 135-139 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Himeji D., Horiuchi T., Tsukamoto H., Hayashi K., Watanabe T. and Harada M.: "Characterization of caspase-8L: A novel isoform of caspase-8 that behaves as an inhibitor of the caspase cascade"Blood. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harashima S., Horiuchi T., Hatta N., Morita C., Higuchi M., Sawabe T., Tsukamoto H., Tahira T., Hayashi K., Fujita S. and Niho Y.: "Outside-to-inside signal through the membrane TNF-α induces E-selectin (CD62E) expression on activated human CD4+ T cells"J. Immunol.. 166. 130-136 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sawabe T., Horiuchi T., Nakamura M., Tsukamoto H., Nakahara K., Harashima S., Tsuchiya T. and Nakano S.: "Defect of lak in a patient with common variable immunodeficiency"Int. J. Mol. Med.. 7. 609-614 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasutomo K., Horiuchi T,. Kagami S., Tsukamoto H., Hashimura C., Urushihara M. and Kuroda Y.: "Mutation in DNASE I in people with systemic lupus erythematosus"Nature Genet.. 28 (4). 313-314 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kikuchi Y., Koarada S., Tada Y., Ushiyama O., Morito F., Suzuki N., Ohta A., Horiuchi T., T. Miyake K and Nagasawa K.: "Difference in B cell activation between dermatomyositis: Analysis of the expression of RP105 on peripheral blood B cells"Ann. Rheum. Dis.. 60 (12). 1137-1140 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Morita C, Horiuchi T., Tsukamoto H., Hatta N., Kikuchi Y., Arinobu Y., Otsuka T., Sawabe T., Harashima S., Nagasawa K. and Niho Y.: "Association of TNF receptor type II polymorphism 196R with systemic lupus erythematosus in the Japanese Molecular and functional analysis"Arthritis Rheum.. 44 (12). 2819-2827 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishikura R., Morimoto N., Tanaka K., Kinukawa N., Yoshizawa S., Horiuchi T., Nakashima H. and Otsuka T.: "Factors associated with anxiety, depression and suicide ideation in female outpatients with SLE in Japan"Clin. Rheumatol.. 20. 394-400 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kojima T., Horiuchi T., Nishizaka H., Sawabe T., Higuchi M., Harashima S., Yoshizawa S., Tsukamoto H., Nagasawa K. and Niho Y.: "Analysis of Fas ligand gene mutation in patients with systemic lupus erythematosus"Arthritis Rheum.. 43. 135-139 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Higuchi M., Horiuchi T., Ishibashi N., Yoshizawa S., Niho Y. and Nagasawa K.: "Anticentromere antibody as a risk factor for cancer in patients with systemic sclerosis"Clin. Rheumatol.. 19. 123-126 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inazuka M., Tahira T., Horiuchi T., Harashima S., Sawabe T., Kondo M., Miyahara H. and Hayashi K.: "Analysis of p53 tumor suppressor gene somatic mutations in rheumatoid arthritis"Rheumatology (Oxford). 39. 262-266 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishikura M., Moriyama N., Tanaka K., Kinukawa N., Yoshizawa S., Horiuchi T., Nakashima H. and Otuska, T.: "Factors correlated with emotional instability in SLE outpatients lymphocytes"Mod. Rheumatol.. 10. 31-37 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Horiuchi T., Himeji D., Tsukamoto H., Harashima S., Hashimura C. and Hayashi K.: "Dominant expression of a novel splice variant of caspase-8 in human peripheral blood"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 272 (3). 877-881 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Horiuchi T., Tsukamoto H., Morita C., Sawabe T., Harashima S., Nakashima H., Miyahara H., Hashimura C. and Kondo M.: "Mannose binding lectin (MBL) gene mutation is not a risk factor for systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA) in Japanese"Genes Immun.. 17. 464-466 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より