TGF-β細胞内情報伝達系の制御を介した肝線維化抑制剤の開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12670472
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (10204140)
• 研究分担者: 小嶋 聡一 理化学研究所, 筑波研究所, 先任研究員 (10202061)
• キーワード: 肝線維化 / TGF-β / 肝星細胞 / プロテアーゼインヒビター / 細胞内情報伝達

研究概要

慢性肝疾患に特徴的な2つの病態(肝再生不全と線維化)を司る最も重要なサイトカイン、transforming growth factor(TGF)-βの制御を介した治療薬の開発を展開している。今年度は、種々のセリンプロテアーゼインヒビターの中でもTGF-βの活性化を最も強力に抑制し得たcamostat mesilateに注目し、培養肝星細胞を用いた研究を行った。その結果、camostat mesilateは単にTGF-βの活性化を抑えるのみでなく、星細胞の形質転換をも抑制した。さらにcamostat mesilateは活性型TGF-β自体の星細胞への作用をも抑制することが明らかとなった。この機序としては、細胞内情報伝達蛋白であるSmadのリン酸化の抑制などが想定され、今後の研究課題となった。また、肝線維化動物モデルにおいても、camostat mesilateは肝線維化を改善させることが明らかとなり、現在その機序がTGF-βの活性化を抑制によるものか、TGF-βの細胞内情報伝達の阻害によるものかについての検討を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Okuno M,Aklta K, et al.: "Prevention of rat hepatic fibrosis by protease inhibitor, camostat mesilate, via reduced generation of active TGF-β"Gastroenterology. (in press). (2001)
• [文献書誌] Okuno M,Adachi S, et al.: "Liver Fibrosis and Hepatic Stellate Cells"Connective Tissue. 32. 401-406 (2001)
• [文献書誌] Moriwaki H,Jajika M, et al.: "Nutritional Pharmacotherapy of Chronic Liver Disease : from Support of Liver Failure to Prevention of Liver Cancer"J Gastroenterol. 35. 13-17 (2000)
• [文献書誌] 奥野正隆,足立政治 他: "癌の発生と脂質"脂質栄養学シリーズ4「脂質と癌」. 74-82 (2000)
• [文献書誌] 奥野正隆,秋田國治 他: "肝細胞をターゲットにした肝線維化の治療"肝胆膵. 40. 263-272 (2000)